[發明專利]一種D-泛解酸的制備方法

在審

• 申請號: 202010568407.X
• 申請日: 2020-06-19
• 公開（公告）號: CN111534562A
• 公開（公告）日: 2020-08-14
• 發明（設計）人: 陳本順;江濤;何偉;楊濤
• 申請（專利權）人: 南京歐信醫藥技術有限公司
• 主分類號: C12P41/00
• 分類號: C12P41/00;C12P7/42
• 代理公司: 南京天翼專利代理有限責任公司 32112
• 代理人: 陳婷婷

本發明提供一種D?泛解酸的制備方法，具體涉及藥物化學技術領域，以化合物II（3?羥基?4,4?二甲基二氫呋喃?2?酮）為原料，在臭氧的作用下發生氧化反應得到化合物III（4,4?二甲基二氫呋喃?2,3?二酮），隨后發生水解反應，并在酮還原酶的作用下發生不對稱還原得到含有化合物I（（R）?2,4?二羥基?3,3?二甲基丁酸）的混旋粗品，含有化合物I的混旋粗品重結晶步驟后得到高純度的D?泛解酸。本方法合成步驟少，反應條件溫和，工藝穩定性高，產物對映體過量值達99%以上，具有廣闊的市場前景，更易于化合物I的工業化生產。

技術領域

本發明屬于藥物化學技術領域，具體涉及一種D-泛解酸的制備方法。

背景技術

泛酸是一種B族維生素(維生素B5)，是輔酶A(CoA)和酰基載體蛋白(ACP)生物合成的關鍵前體。CoA和ACP都是細胞生長必不可少的輔助因子，并且在關鍵的生物合成途徑中參與許多代謝反應。微生物和植物都可合成泛酸，而哺乳動物則必須從飲食中獲取泛酸。因此，通過簡便有效方法合成D-泛解酸是很有必要的。

有相關文獻(Si D,Urano N,Nozaki S,et al.l-Pantoyl lactonedehydrogenase fromRhodococcus erythropolis:genetic analyses and applicationto the stereospecific oxidation ofl-pantoyl lactone[J].Applied Microbiologyand Biotechnology,2012,95(2):431-440.)報道了以3-羥基-4,4-二甲基二氫呋喃-2-酮為原料合成D-泛解酸，具體路線如下：

該路線涉及LPLDH脫氫酶生成4,4-二甲基二氫呋喃-2,3-二酮，隨后發生水解反應，最后在KPA還原酶的作用下生成D-泛解酸。該路線的水解步驟不能實現從化合物III(4,4-二甲基二氫呋喃-2,3-二酮)到化合物I((R)-2,4-二羥基-3,3-二甲基丁酸)的直接合成，且反應的底物消耗量大，成本高，極大的限制了化合物I工業化生產。

另外，通過查閱文獻，發現目前并無相關報道實現化合物III(4,4-二甲基二氫呋喃-2,3-二酮)到化合物I((R)-2,4-二羥基-3,3-二甲基丁酸)一步合成即直接由化合物III合成化合物I。鑒于D-泛解酸是一種重要的維生素，以及在生物合成應用中的必要性，因此開發一種更為經濟，且更利于工業化生產的新型方案路線是十分必要的，所以我們發展了一類從4,4-二甲基二氫呋喃-2,3-二酮通過一步反應制備目標產物D-泛解酸的路線。

從上述文獻可知化合物III(4,4-二甲基二氫呋喃-2,3-二酮)是制備D-泛解酸的重要中間體。日本專利JP05306276提供了一種化合物III制備路線，方法如下：

上述路線以3-羥基-4,4-二甲基二氫呋喃-2(3H)為原料，DMSO為溶劑，Cl(O＝)CC(＝O)Cl為氧化劑合成4,4-二甲基二氫呋喃-2,3-二酮化合物，該反應涉及有毒試劑的使用，且反應條件在零下60℃進行，顯然該方案不是理想的氧化方法。同樣的，chang等人(Chang H S,Woo J C,Lee K M,et al.FACILE SYNTHESIS OFα-KETOCARBONYL COMPOUNDSFROMα-HYDROXYCARBONYL COMPOUNDS[1][J].Synthetic Communications,2002,32(1):31-35)報道了以次溴酸鈉與鹽酸的作用下發生氧化反應得到目標產物(4,4-二甲基二氫呋喃-2,3-二酮)。該反應操作繁瑣，后處理復雜。此外，該類反應的相關文獻報道較早，隨著有機合成的快速進展，一種新型的研究方法對于4,4-二甲基二氫呋喃-2,3-二酮化合物的合成很有必要，也就是說一種反應條件溫和的合成4,4-二甲基二氫呋喃-2,3-二酮的方法是很有必要的，這有利于D-泛解酸的制備。

發明內容