[發明專利]一種On-DNA Petasis反應的合成方法

在審

• 申請號: 202010559190.6
• 申請日: 2020-06-22
• 公開（公告）號: CN112794874A
• 公開（公告）日: 2021-05-14
• 發明（設計）人: 李進;鄧宗發;馮靜;劉觀賽;萬金橋
• 申請（專利權）人: 成都先導藥物開發股份有限公司
• 主分類號: C07H21/04
• 分類號: C07H21/04;C07H1/00;C40B40/06;C40B50/08
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本發明涉及一種On?DNA Petasis反應的合成方法，該方法是以On?DNA胺基化合物為底物，與α取代醛、硼酸/硼酸酯化合物反應得到On?DNA產物。該方法能夠在有機溶劑/水相的混合水相中進行，后處理簡單，環境友好；且能夠大規模的引入α取代醛、硼酸/硼酸酯化合物作為合成模塊，能夠在較短時間內高收率得到高多樣性的DNA編碼化合物，并且適合使用大批量多孔板操作。

技術領域

本發明屬于編碼化合物庫技術領域，具體涉及一種DNA編碼化合物庫構建中的On-DNA Petasis反應的合成方法。

背景技術

在藥物研發，尤其是新藥研發中，針對生物靶標的高通量篩選是快速獲得先導化合物的主要手段之一。然而，基于單個分子的傳統高通量篩選所需時間長、設備投入巨大、庫化合物數量有限(數百萬)，且化合物庫的建成需要數十年的積累，限制了先導化合物的發現效率與可能性。近年來出現的DNA編碼化合物庫技術(WO2005058479、WO2018166532、CN103882532)，結合了組合化學和分子生物學技術，在分子水平上將每個化合物加上一個DNA標簽，并能在極短的時間內合成高達億級的化合物庫，成為下一代化合物庫篩選技術的趨勢，并開始在制藥行業廣泛應用，產生了諸多積極的效果(Accounts of ChemicalResearch,2014,47,1247-1255)。

DNA編碼化合物庫通過組合化學快速產生巨型化合物庫，并且能高通量地篩選出先導化合物，使得先導化合物的篩選變得前所未有的快捷和高效。構建DNA編碼化合物庫的挑戰之一就是需要在DNA上高收率地合成具有化學多樣性的小分子。由于DNA需要在一定的條件下(溶劑、pH、溫度、離子濃度)才能維持穩定，同時應用于DNA編碼化合物庫構建的On-DNA反應還需要有較高的產率。因此DNA上進行的化學反應(簡稱On-DNA反應)的試劑種類、反應種類、反應條件直接影響到DNA編碼化合物庫的豐富度和可選擇性。從而開發能夠與DNA兼容的化學反應也成為目前DNA編碼化合物庫技術的長期探索和研究方向，也直接影響了DNA編碼化合物庫的應用及商業價值。

羧基α位氨基取代化合物一類重要的藥物化合物骨架結構，將羧基α位氨基取代化合物骨架引入到DNA編碼化合物庫中能進一步擴展化合物庫的多樣性，有利于提高篩選到有效化合物的概率。然而目前并沒有報道過通過On-DNA胺基化合物構建On-DNA羧基α位氨基取代化合物的方法。因此希望開發一種新的適用于大批量多孔板的DNA編碼化合物庫構建的On-DNA的羧基α位氨基取代化合物的合成方法，大規模的引入α取代醛和硼酸/硼酸酯化合物作為合成模塊，顯著增加DNA編碼化合物庫的多樣性，進一步提升DNA編碼化合物庫技術的應用價值。

發明內容

針對現有技術存在的技術問題，本發明提供一種On-DNA Petasis反應的合成方法，該方法反應條件溫和，不使用金屬催化劑，反應選擇性高、產率高、后處理簡單，適合DNA編碼化合物庫的生產，能顯著提高化合物庫分子的多樣性。

為解決上述技術問題，本發明采用的技術方案為：

一種On-DNA Petasis反應的合成方法，所述反應是以On-DNA胺基化合物為底物，與α取代醛、硼酸/硼酸酯化合物反應得到On-DNA產物；其中On-DNA胺基化合物的結構式為DNA-R₁-NH-R₂；α取代醛的結構式為R₃-CHO；硼酸/硼酸酯化合物的結構式為R₄-B(OR₅)(OR₆)；所述On-DNA產物的結構式為：

其中，結構式中DNA包含由人工修飾的和/或未修飾的核苷酸單體聚合得到的單鏈或雙鏈的核苷酸鏈，該核苷酸鏈通過一個或多個化學鍵或基團與化合物中R₁相連；