[發明專利]一種1,2,4-三氮唑類化合物

在審

• 申請號: 202010554939.8
• 申請日: 2018-09-30
• 公開（公告）號: CN111518080A
• 公開（公告）日: 2020-08-11
• 發明（設計）人: 王義漢;李煥銀
• 申請（專利權）人: 深圳市塔吉瑞生物醫藥有限公司
• 主分類號: C07D401/14
• 分類號: C07D401/14;C07B59/00;A61K31/4439;A61P3/10;A61P13/12;A61P11/00;A61P1/16;A61P37/00;A61P35/00;A61P37/06;A61P19/08;A61P29/00;A61P9/12
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明涉及式(I)所示的1,2,4?三氮唑類化合物及其藥學上可接受的鹽。所述化合物具有凋亡信號調節激酶1(“ASK1”)抑制劑活性，因此可用于治療ASK1介導的病癥，包括慢性肝病、心血管疾病、代謝障礙、呼吸系統障礙、腸胃失調和神經變性疾病。本發明還提供了包含本發明化合物的藥物組合物及其用途。

本申請是申請日為2018年09月30號、申請號為201811159093.7、發明名稱為“一種1,2,4-三氮唑類化合物”的發明專利申請的分案申請。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，尤其涉及一種1,2,4-三氮唑類化合物及包含該化合物的組合物及其用途。具體地，本發明涉及某些氘取代的5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基-N-[6-(4-異丙基-4H-1,2,4,-三唑-3-基)-2-吡啶]-苯甲酰胺，這些氘取代的化合物用于治療ASK1介導的疾病，且具有更優良的藥代動力學性質。

背景技術

許多當前的藥物都苦于差的吸收、分布、代謝和/或排泄(ADME)性質，這阻止了它們更廣泛地應用或限制了它們用于某些適應癥。差的ADME性質也是在臨床試驗中藥物候選物失敗的重要原因。這樣一個問題是快速代謝，它導致許多原本在疾病治療中將會高度有效的藥物過于迅速地從身體中清除。快速藥物清除的常用解決方案是頻繁或高劑量給藥以達到足夠高的血漿藥物水平。然而，這引起了許多潛在的治療問題，例如患者對用藥方案的依從性差、在較高劑量下副作用變得更劇烈和增加治療成本。代謝迅速的藥物還可能使患者暴露于不希望的毒性或反應性代謝物。

影響到許多藥物的另一種ADME限制是形成毒性或生物反應性代謝物。于是，接受該藥物的一些患者可能遭受毒性，或者這樣的藥物安全劑量可能受到限制致使患者接受了亞最佳量的活性劑。在某些情況下，改變給藥間隔或制劑方法可能有助于減少臨床不良反應，但是這種不希望的代謝物的形成通常是該化合物的代謝中固有的。

改進藥物代謝性能的有潛在吸引力的一種策略是氘修飾。在這種途徑中，人們試圖通過用氘原子替代一個或多個氫原子來減慢藥物代謝或減少不希望的代謝物的形成。氘是安全、穩定、非放射性的氫同位素。與氫相比，氘與碳形成更強的鍵。在選擇的情況下，由氘賦予的鍵強度增加可以積極影響藥物的ADME性質，從而產生提高藥物功效、安全性和/或耐受性的潛力。同時，因為氘的大小和形狀與氫的大小和形狀基本相同，與只包含氫的原始化學實體相比較，由氘替代氫預計將不會影響藥物的生化效能和選擇性。

在過去的35年間，對非常少比率的批準藥物報告了氘取代對代謝速率的影響(參見，例如Foster，AB，Adv Drug Res，1985，14:1-40(“Foster”)；Fisher，MB等，Curr OpinDrug Discov Devel，2006，9：101-09(“Fisher))。結果是多變的和不可預知的。對一些化合物，氘化引起體內代謝清除率降低。對其他化合物，沒有代謝變化。還有的化合物表現出代謝清除率的增加。氘效應的易變性也導致技術人員懷疑或放棄氘修飾作為抑制劑不利代謝的可行的藥物設計策略(參見Foster的35頁和Fisher的101頁)。

氘修飾對藥物代謝性質的影響不是可預測的，即便在氘原子滲入已知的代謝位點的情況下。人們僅可能通過實際制備和測試氘化的藥物來確定代謝速率是否和如何不同于其非氘化的對應物。許多藥物具有可能發生代謝的多個位點。需要進行氘取代的位點和看到對代謝的影響(如果有的話)，所必需的氘化程度對于各種藥物將是不同。

本發明涉及Selonsertib的新型衍生物及其藥學上可接受的鹽。本發明還提供了包含本發明化合物的組合物，以及這樣的組合物在通過施用ASK1(凋亡信號調節激酶1)抑制劑得到有益治療的疾病和病癥的治療方法中的用途。