[發(fā)明專利]近紅外驅(qū)動的自供氧復(fù)合物及其制備方法與應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202010553755.X
• 申請日: 2020-06-17
• 公開（公告）號: CN111714631B
• 公開（公告）日: 2022-09-20
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 李振華;張英華;劉會芳;張金超
• 申請（專利權(quán)）人: 河北大學(xué)
• 主分類號: A61K41/00
• 分類號: A61K41/00;A61P35/00
• 代理公司: 石家莊國域?qū)＠虡耸聞?wù)所有限公司 13112
• 代理人: 黃慧慧

本發(fā)明提供了一種近紅外驅(qū)動的自供氧復(fù)合物及其制備方法與應(yīng)用，該復(fù)合物包括光敏劑、上轉(zhuǎn)換納米顆粒及載體藍藻，光敏劑與上轉(zhuǎn)換納米顆粒負載于載體藍藻上，當施以近紅外激發(fā)光照射時，上轉(zhuǎn)換納米顆粒會將其轉(zhuǎn)換成若干段具有不同波長的激發(fā)光，其中，可見光部分供藍藻吸收并產(chǎn)生大量的氧氣，650~700 nm處的激發(fā)光使得光敏劑在氧氣存在下產(chǎn)生單線態(tài)氧。該復(fù)合物對于機體具有較高的生物安全性，對于惡性黑色素瘤小鼠具有明顯的光動力治療效果，解決了光動力學(xué)治療對腫瘤乏氧區(qū)無效的難題，為根治腫瘤提供新的科學(xué)依據(jù)，具有重要的科學(xué)意義。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及惡性乏氧腫瘤的光動力學(xué)治療，具體地說是涉及一種近紅外驅(qū)動的自供氧復(fù)合物及其制備方法與應(yīng)用。

背景技術(shù)

光動力學(xué)療法（photodynamic therapy, PDT）是利用激光照射光敏劑產(chǎn)生的光化學(xué)反應(yīng)來診斷或治療腫瘤的新技術(shù)，其基本要素是氧、光敏劑和光。相比于傳統(tǒng)的放、化療，光動力學(xué)治療具有選擇性好、毒性低、創(chuàng)傷小、不易產(chǎn)生耐藥性等諸多優(yōu)點。經(jīng)過20多年來的發(fā)展，抗腫瘤的光動力療法已經(jīng)日趨成熟。然而，由于光動力學(xué)治療是氧依賴的，腫瘤的乏氧區(qū)成為光動力學(xué)治療的盲區(qū)，嚴重限制了光動力學(xué)療法對實體瘤的治療效果。

臨床上會用高壓氧療法（Hyperbaricoxygentherapy, HBO）提高腫瘤乏氧組織的氧氣的供應(yīng)，然而，高壓氧療法會產(chǎn)生高氧驚厥和氣壓傷等毒副作用，嚴重限制了它的進一步應(yīng)用。隨著納米技術(shù)的廣泛發(fā)展，近年來一些研究者研發(fā)了基于全氟化碳、血紅蛋白（Hemoglobin，Hb）、過氧化氫酶負載的納米粒子以及MnO₂納米粒子的新型產(chǎn)氧納米材料，或者通過切斷腫瘤細胞的氧氣消耗途徑，借以提高腫瘤乏氧區(qū)域的氧氣濃度，從而提高光動力學(xué)療法對乏氧腫瘤的治療效率。

全氟化碳負載氧氣的方法效率低，難以大幅度提高光動力學(xué)治療效果，并且它本身具有毒性，高濃度的攝入會破壞心血管系統(tǒng)，對機體造成嚴重威脅；而由于腫瘤組織的過氧化氫濃度低，負載過氧化氫酶及基于MnO₂納米粒子的方法無法充分反應(yīng)來產(chǎn)生足夠的氧氣，因此，難以得到理想的光動力學(xué)治療效果。

血紅蛋白由于其良好的生物相容性和豐富的來源而成為重要的氧氣供體。Hb 與O₂的結(jié)合是可逆的，在氧分壓較高時與氧氣結(jié)合，在氧分壓較低時又可以與氧氣分離。然而，天然的無基質(zhì)的血紅蛋白不能直接作為血液代用品，這是因為血紅蛋白在血漿中膠體滲透壓高，四聚體在循環(huán)中的半衰期僅為 2-4 h，隨后就迅速分解成二聚體和單體并從腎臟濾過。同時由于游離的血紅蛋白四聚體分子及其分解產(chǎn)物能滲透血管內(nèi)皮進入器官及組織間質(zhì)，會引起嚴重的副作用。

此外，通過切斷腫瘤細胞線粒體呼吸鏈來試圖阻止氧氣消耗量的這種方法，其機制復(fù)雜，且受藥物自身濃度的限制，同樣難以為光動力學(xué)療法提供足夠的氧氣。

因此，光動力學(xué)治療對腫瘤乏氧區(qū)無效是當前亟需解決的技術(shù)問題之一。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的之一是提供一種近紅外驅(qū)動的自供氧復(fù)合物。

本發(fā)明的目的之二是提供前述近紅外驅(qū)動的自供氧復(fù)合物的制備方法。

本發(fā)明的目的之三是提供前述復(fù)合物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。

本發(fā)明的目的之一是這樣實現(xiàn)的：

近紅外驅(qū)動的自供氧復(fù)合物，包括光敏劑、上轉(zhuǎn)換納米顆粒及載體藍藻，所述光敏劑與所述上轉(zhuǎn)換納米顆粒負載于所述載體藍藻上。

當施以近紅外激發(fā)光照射時，所述上轉(zhuǎn)換納米顆粒會將其轉(zhuǎn)換成若干段具有不同波長的激發(fā)光，其中，可見光部分供藍藻吸收并產(chǎn)生大量的氧氣，650~700 nm 處的激發(fā)光使得光敏劑在氧氣存在下產(chǎn)生單線態(tài)氧。

所述光敏劑包括二氫卟吩e6（Ce6）、葉綠素中的至少一種；優(yōu)選地，所述光敏劑包括二氫卟吩e6（Ce6）。