[發明專利]一種合成對異丁氧基芐胺的方法

在審

• 申請號: 202010538740.6
• 申請日: 2020-06-13
• 公開（公告）號: CN111517966A
• 公開（公告）日: 2020-08-11
• 發明（設計）人: 朱翼鳴;倪燕霞
• 申請（專利權）人: 杭州益至生物科技有限公司
• 主分類號: C07C213/02
• 分類號: C07C213/02;C07C217/58
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明提供了一種合成對異丁氧基芐胺的方法，采用對羥基苯甲醇為原料，該方法先將對羥基苯甲醇和鹵代異丁烷反應得到對異丁氧基苯甲醇，然后經過氯代與氨解等一系列步驟得到對異丁氧基芐胺，避免使用相對苛刻具有一定危險性的還原條件，且產出的對異丁氧基芐胺純度高，品質優良，是一條優異的具有工業化前景的路線。

技術領域

本發明屬于藥物合成領域，具體涉及一種合成對異丁氧基芐胺的方法。

背景技術

匹莫范色林(哌馬色林)是由美國阿卡迪亞制藥公司研發的一種新型口服帕金森精神病治療藥物，商品名Pimavanserin。對異丁氧基芐胺是合成匹莫范色林(哌馬色林)的一種關鍵中間體，其結構式如下：

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對異丁氧基芐胺現有的國內外專利及文獻報道主要集中在兩個起始原料，分別為對羥基苯甲醛和對羥基苯乙腈。

以對羥基苯甲醛為起始原料，在醛基與氨或羥胺縮合成中間體后需要使用硼氫化鈉類還原試劑或涉及以鈀碳，雷尼鎳等催化劑存在下加氫等步驟以生成對應的芐胺，在工業化生產上存在一定的危險性，同時對生產設備要求較高。

以對羥基苯乙腈為起始原料，在還原腈基過程中需要使用四氫鋰鋁或涉及在催化劑存在下加氫等步驟以生成對應的芐胺，在放大過程中具有一定的危險性存在，不利于工業化安全生產。

此外，國內專利CN108250087A以對羥基苯乙酸為起始原料，經過酯化、取代、水解、氯代/氨解、霍夫曼降解、酯水解等共計六步合成對異丁氧基芐胺，雖然反應條件較為溫和，但反應步驟相對較長，且在霍夫曼降解步驟使用試劑DBU及NBS等，不利于工業化生產及降低成本。

發明內容

本發明提供了一種對異丁氧基芐胺的合成方法，該合成方法反應條件溫和，不涉及使用相對危險性較大試劑，工藝后處理簡單，且有較高收率，產品純度較好，是一條具備工業化前景的路線。

本發明的具體方案為:（1）對羥基苯甲醇與鹵代異丁烷發生取代反應，得到對異丁氧基苯甲醇;（2）對異丁氧基苯甲醇與氯化試劑反應，得到對異丁氧基芐氯;（3）對異丁氧基芐氯與氨解試劑反應，得到對異丁氧基芐胺。

發明對異丁氧基芐胺的合成路線如下:

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本發明對異丁氧基芐胺的具體合成工藝如下。

步驟（1）中，所述的取代反應在堿的條件下進行，所述的堿一般為碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、二異丙基乙胺、三乙胺等中的一種，此外可以加入一定量的碘化鉀、四正丁基溴化銨等催化劑促進反應進行，作為優選，所述取代反應在碳酸鉀的作用下進行。

步驟（1）中，所述的取代反應原料為鹵代異丁烷，所述的鹵代異丁烷一般為氯代異丁烷、溴代異丁烷、碘代異丁烷等中的一種，作為優選，所述取代反應的原料為溴代異丁烷，反應速率與收率相對較高。

步驟（1）中，所述溶劑為N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、乙腈等中的一種，作為優選，所述取代反應以N,N-二甲基甲酰胺作為溶劑，對原料及無機鹽有較好溶解性加快反應速率。

步驟（2）中，所述氯代試劑為氯化亞砜、三氯氧磷、氯化磷等中的一種，此外可以加入一定量的N,N-二甲基甲酰胺、吡啶等催化劑促進反應進行，作為優選，所述氯化反應在二氯亞砜的作用下進行，一定反應溫度條件下相對溫和，收率高。

步驟（2）中，所述溶劑為無溶劑或二氯甲烷、二氯乙烷、乙醚和二氧六環等中的一種，作為優選，所述氯化反應在溶劑二氯乙烷中進行，回收利用率高。

步驟（3）中，所述氨解反應的催化劑為氧化銅、氧化亞銅、氯化亞銅、氯化銅、碘化亞銅、烏洛托品等中的一種或多種的組合，作為優選，所述氨解反應在催化劑氧化銅的作用下進行，收率相對較高。