[發明專利]一種能夠治療骨關節炎的可注射的溫度敏感水凝膠

在審

• 申請號: 202010529737.8
• 申請日: 2020-06-11
• 公開（公告）號: CN113797319A
• 公開（公告）日: 2021-12-17
• 發明（設計）人: 張濤;劉純;曹旭
• 申請（專利權）人: 廣州噢斯榮醫藥技術有限公司
• 主分類號: A61K38/39
• 分類號: A61K38/39;A61K9/06;A61P19/02;A61P29/00;A61P37/02;A61K31/728;A61K31/734;A61K33/06
• 代理公司: 廣州文冠倪律知識產權代理事務所(普通合伙) 44348
• 代理人: 楊婭莉

本發明涉及一種能夠治療骨關節炎的可注射的溫度敏感水凝膠，其包括：膠原蛋白、海藻酸鹽、透明質酸、鈣鹽以及用于形成堿性環境的鹽，其中所述透明質酸的體積分數不小于24%。本發明還涉及一種藥物組合物，其包含上述能夠治療骨關節炎的可注射的溫度敏感水凝膠和藥學上可接受的載體。本發明的水凝膠具有良好生物相容性及可降解性；在不使用交聯劑的情況下，兼具有良好可注射性、流動性以及良好固化性能，可有效保護關節軟骨狀及改善軟骨下骨狀態。

技術領域

本發明涉及骨關節炎治療，更具體地涉及一種能夠治療骨關節炎的可注射的溫度敏感水凝膠。

背景技術

軟骨下骨位于軟骨下方，主要包括軟骨下皮質終板、骨小梁結構、血管及小梁間隙結構，主要生物學功能為吸收應力、緩沖震蕩以及維持關節形狀以及為軟骨提供營養及清除代謝物。軟骨下骨和關節軟骨形成一個緊密的組合功能單位稱為“骨軟骨結”，作為一個功能整體維持關節內環境的平衡。軟骨下骨的骨小梁在正常的關節中發揮重要的減震和支持性作用，也可能對軟骨的營養供應和代謝起重要的作用。軟骨下骨區域出現骨髓水腫（bone marrow lesion，BML）的病理改變主要表現下三點：骨基質水腫、纖維組織增生、炎性細胞浸潤。其主要是由于軟骨下骨組織被大量灌注所致。對軟骨下骨發生BML改變的區域進行活檢發現：骨小梁間隙增寬，其間有大量水腫液充填，區域內脂肪壞死、纖維血管增生，并伴有不同程度反應性新骨形成。軟骨下骨已被認為是有潛力的治療OA的靶點。

骨關節炎(Osteoarthritis, OA)的病理特點為軟骨變性破壞、軟骨下骨硬化、軟骨下骨區域出現骨髓水腫、關節邊緣形成骨贅、滑膜病變、關節囊攣縮、韌帶松弛、肌肉萎縮等。對于骨關節炎患者，現有技術中軟骨修復技術均難見效。目前國內外對其治療重點主要集中在藥物對癥治療，其目的在于緩解疼痛、減輕炎癥、延緩軟骨退化，改善功能，避免或減少畸形，但療效不理想，最終患者不得不選擇人工關節置換術，不僅花費大，而且可能存在術后血栓形成，置換術后感染以致截肢等災難性并發癥，因此骨性關節炎的有效治療方案已經成為全球臨床醫生面臨的嚴峻挑戰。

發明內容

本發明一方面提供一種能夠治療骨關節炎的可注射的溫度敏感水凝膠，其包括：膠原蛋白、海藻酸鹽、透明質酸、鈣鹽以及用于形成堿性環境的鹽，其中所述透明質酸的體積分數不小于24%。

在一些實施方式中，其中所述鈣鹽為焦磷酸鈣、羥基磷灰石或其組合。在一些實施方式中，其中所述用于形成堿性環境的鹽為碳酸氫鈉。

在一些實施方式中，其中所述透明質酸為天然來源的透明質酸。在一些實施方式中，其中所述膠原蛋白包括I型膠原蛋白或II型膠原蛋白。在一些實施方式中，其中所述膠原蛋白為天然來源的膠原蛋白。

在一些實施方式中，所述溫度敏感水凝膠不包含交聯劑。在一些實施方式中，所述溫度敏感水凝膠具有流動性。

本發明另一方面提供一種藥物組合物，其包含如上所述的水凝膠中任一種和藥學上可接受的載體。

本發明再一方面提供如上所述的水凝膠中任一種在制備治療骨關節炎的藥物中的應用。

在一些實施方式中，所述骨關節炎為創傷性關節炎、退行性骨關節炎或類風濕性關節炎。

上述的水凝膠適用于注射。在特別優選的實施方式中，本發明的制劑用于軟骨下骨注射。如圖1所示，軟骨下骨呈蜂窩狀結構，本發明的水凝膠具有一定流動性，能夠更好填充該區域并在注射后能在原位固化。本發明的凝膠可通過直接注射進入缺損來施用，其中所述凝膠優選原位形成。在本發明的一個優選實施方式中，軟骨下骨注射給予在關節中進行，所述關節選自髖部、膝蓋、肘部、腕部、踝部、脊柱、足部、手指、腳趾、手、肩部、肋骨、肩胛骨、大腿、脛部、腳踝和沿脊柱骨節處的關節。在另一個優選的實施方式中，軟骨下骨注射給予在髖部或膝蓋的關節中進行。