[發(fā)明專利]苯基二氟甲基取代脯氨酰胺化合物

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202010529596.X
• 申請日: 2018-01-23
• 公開（公告）號: CN111574422B
• 公開（公告）日: 2023-09-08
• 發(fā)明（設計）人: 中島豐;今田直;山本永利子;土屋和之;原山悠;松本俊一郎
• 申請（專利權(quán)）人: 安斯泰來制藥株式會社
• 主分類號: C07D207/16
• 分類號: C07D207/16;A61K31/496;A61P37/02;A61P37/08;A61P37/06
• 代理公司: 北京天昊聯(lián)合知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11112
• 代理人: 常海濤;金小芳

1.式(I)的化合物或其鹽：

式中，

R¹為低級烷基或鹵代低級烷基，

R²為鹵素或鹵代低級烷基，

L為鍵或-CH₂-，

A為CH或N，

R³為H或低級烷基，

R⁴和R⁵相同或不同，為H或低級烷基，

R⁶和R⁷相同或不同，為H、低級烷基或鹵素，

其中，所述低級烷基是指直鏈或支鏈的碳數(shù)為1至6的烷基。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，其中L為-CH₂-。

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物或其鹽，其中R²為鹵代低級烷基，A為N，R³為低級烷基，R⁴為H，R⁵為H，R⁶為H，R⁷為H。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，其中式(I)為式(Ia)：

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，其中式(I)為式(Ib)：

6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物或其鹽，其中式(I)為式(Ib)：

7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，其為(4R)-N-(1-氰基環(huán)丙基)-4-(二氟{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-2-(三氟甲基)苯基}甲基)-1-[(1-甲基環(huán)丙基)羰基]-L-脯氨酰胺二琥珀酸鹽。

8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物或其鹽，其為(4R)-N-(1-氰基環(huán)丙基)-4-(二氟{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-2-(三氟甲基)苯基}甲基)-1-[(1-甲基環(huán)丙基)羰基]-L-脯氨酰胺二琥珀酸鹽的晶體。

9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物或其鹽，其為這樣的晶體，該晶體在使用Cu作為管的粉末X射線衍射中在2θ(°)＝2.7,5.3,9.8,10.4,13.5,14.0,15.1,16.6,17.4和24.4處具有峰。

10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的化合物或其鹽，其為這樣的晶體，該晶體在DSC分析中吸熱峰的起始溫度為134.3℃。

11.一種醫(yī)藥組合物，其包含權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽、以及一種或多種賦形劑。

12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的醫(yī)藥組合物，其為組織蛋白酶S抑制劑。

13.根據(jù)權(quán)利要求11所述的醫(yī)藥組合物，其用于預防或治療包括SLE和狼瘡性腎炎的自身免疫性疾病、過敏癥、或者器官、骨髓或組織的移植物排斥。

14.權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽在制造用于預防或治療包括SLE和狼瘡性腎炎的自身免疫性疾病、過敏癥、或者器官、骨髓或組織的移植物排斥的醫(yī)藥組合物中的應用。

15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的應用，其中所述化合物或其鹽為(4R)-N-(1-氰基環(huán)丙基)-4-(二氟{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-2-(三氟甲基)苯基}甲基)-1-[(1-甲基環(huán)丙基)羰基]-L-脯氨酰胺或其鹽。