[發明專利]一種手性氨基氯喹啉的制備方法

在審

• 申請號: 202010523210.4
• 申請日: 2020-06-15
• 公開（公告）號: CN111909087A
• 公開（公告）日: 2020-11-10
• 發明（設計）人: 董雪林;鄒永;莫澤藝;張騫中;劉杰;蔣毅;覃志俊;胡雙龍;蔡強;蘭柳琴
• 申請（專利權）人: 珠海潤都制藥股份有限公司;中山大學
• 主分類號: C07D215/46
• 分類號: C07D215/46
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明公布了一種手性氨基氯喹啉的制備方法，該方法包括手性側鏈的拆分和對映體鹽的制備，通過側鏈與手性酸的結晶進行拆分，得到手性酸鹽，隨后手性酸鹽中和，得到游離的堿基，與4,7二氯喹啉反應，得到手性氨基氯喹啉，該方法得到的手性氨基氯喹啉收率高，純度達到99.7%。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種手性氨基氯喹啉的制備方法。

背景技術

氨基氯喹啉結構式如下：

中的任一種。

氯喹是一種上市多年的抗瘧疾藥物，1820年，兩名法國藥物學家通過金雞納樹皮提煉出歷史上最早的抗瘧藥—奎寧，1934年德國科學家通過對奎寧結構的改造，合成了一個結構簡化，單藥效依然顯著的奎寧替代物—氯喹。

氯喹的出現，替代奎寧作為預防瘧疾和抗風濕病常規用藥，氯喹最初用于瘧疾，在不斷研究發展中，它在皮膚病、免疫學、風濕病及嚴重傳染性疾病等方面均有獲益。隨后，學者們發現，如果氯喹的結構中添加一個磷酸根合成磷酸氯喹，在兼備療效和安全性的前提下，能夠提高其穩定性和吸收度，自此，磷酸氯喹在世界范圍內被廣泛臨床應用，主要用于治療對氯喹敏感的惡性瘧、間日瘧及三日瘧，同時用于瘧疾癥狀的抑制性預防，以及改善系統性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎的病情。氯喹與羥氯喹一直作為系統性紅斑狼瘡和類風濕關節炎的重要藥物。最近，氯喹也被發現具有代謝、心血管、抗血栓和抗腫瘤等作用。

更有早于2005年的研究發現，磷酸氯喹可以減弱SARS病毒與受體的結合，缺少了結合，SARS病毒就無法進入細胞內，感染自然無從談起。雖然復雜的作用機制仍未完全闡明，但正是這種未知使磷酸氯喹在新冠肺炎的治療中存在可能性。

2019年新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）爆發以來，多種抗病毒藥物先后試用于臨床一線，我國《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第六版）》首次將磷酸氯喹納入抗冠狀病毒治療的試用藥物。

硫酸羥氯喹為4-氨基喹啉衍生物類抗瘧藥，較氯喹基礎上增加了一個羥基基團，正是因為這一小小的不同，使羥氯喹在人體胃腸道吸收更快，體內分布更廣，藥效相當而毒性較低。作為傳統“老藥”，硫酸羥氯喹安全性較高，因此是目前對COVID-19具有潛在療效的藥物之一。

氨基氯喹啉通過4,7二氯喹啉結合手性側鏈結構，結合成為含有手性中心的光學異構體，其側鏈選自。開發一種手性氨基氯喹啉的合成方法，對該類藥物在新領域的應用具有積極的意義。

氯喹的化學合成方法研究較早，路線成熟，但卻僅局限于外消旋體的合成，而關于(R)或(S)-氯喹的合成方法較少。

發明內容

本發明公布了一種手性氨基氯喹啉的制備方法，相對于現有技術，本發明得到的手性氨基氯喹啉收率高，純度達到99.7%。

本發明是通過以下技術方案實現目的。

一種手性氨基氯喹啉的制備方法，包括以下步驟：

（a）側鏈的拆分：將側鏈加入適量有機溶劑中，加熱溶解，加入適量手性酸，攪拌反應5-10小時，抽濾，濾液留用，收集固體，50-80℃真空干燥，得到手性酸鹽。