[發明專利]喹啉色胺雜聯體及其在制備治療阿爾茨海默病的藥物中的應用

有效

• 申請號: 202010522268.7
• 申請日: 2020-06-10
• 公開（公告）號: CN111689944B
• 公開（公告）日: 2021-11-16
• 發明（設計）人: 黃玲;潘廷婷;周彥;黎興術
• 申請（專利權）人: 中山大學
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12;A61K31/4709;A61P25/28;A61P39/06;A61P39/04;A61P43/00
• 代理公司: 廣州嘉權專利商標事務所有限公司 44205
• 代理人: 景鵬;何爽

本發明屬于醫藥技術領域，特別涉及喹啉色胺雜聯體，及其在制備治療和/或預防阿爾茨海默病的藥物中的應用。具體公開了式(I)所示的化合物及其藥學上可接受的鹽。本發明的喹啉色胺雜聯體化合物具有優異的清除氧自由基能力、對過氧化氫誘導的SH?SY5Y細胞氧化損傷的保護作用、良好的血腦屏障被動透析能力、抑制Aβ自身聚集作用和金屬離子螯合能力，為多靶點抗阿爾茨海默病活性分子；有望作為治療和/或預防阿爾茨海默病的臨床藥物。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，特別涉及喹啉色胺雜聯體，及其在制備治療和/或預防阿爾茨海默病的藥物中的應用。

背景技術

阿爾茨海默病(Alzheimer’s Disease，AD)又稱早老性癡呆，是一種與年齡相關的中樞神經退行性疾病。該病由德國的精神病學家Alois Alzheimer于1906年首次發現，距今超100年的歷史。研究結果顯示，AD的神經學病理性特征主要為Tau蛋白過度磷酸化異常聚集形成的神經細胞內神經元纖維纏結(neurofibrillary tangles，NFTs)以及β-淀粉樣蛋白沉積在細胞外形成的老年斑(senile plaques，SPs)，并且伴有腦血管的改變以及顆?？张葑冃缘?。在臨床上表現為患者逐漸出現記憶障礙、執行功能障礙、失語失認等，通常病情呈進行性加重，直到完全喪失獨立生活能力，并伴隨有一系列精神病癥。

AD是由包括遺傳因素和環境因素在內的多種因素共同導致，發病機制非常復雜，迄今為止尚未完全闡明透徹。隨著越來越多的科研工作者投入到AD的研究中，針對其發病機制，已有各種假說被提出，比如膽堿能假說、β-淀粉樣蛋白級聯假說以及Tau蛋白假說，及近年來受到關注的氧化應激假說、炎癥假說、金屬離子穩態失衡等。前期研究的藥物基本上是只針對單個靶點進行研究，這對AD的治療具有很大的局限性。近些年來，以抑制Aβ聚集或清除Aβ聚集形成的老年斑為目的，或針對其它單一靶點的抗AD藥物研發，一直是該領域的熱點，但到目前為止，還未取得突破性的進展，沒有新藥成功上市。

鑒于AD復雜的發病機制復雜，病因機制還未完全闡明，各種機制之間相互聯系、相互影響，這給疾病治療帶來很大困難。因此，設計合成藥物分子同時作用于疾病網絡中的多個靶點，產生協同效應，達到最佳的治療效果的多靶點藥物分子，是當今藥物研究的重要趨勢之一。

發明內容

本發明旨在至少解決現有技術中存在的技術問題之一。為此，本發明基于能夠同時作用于與AD相關的多個靶點的藥物會給AD的治療帶來更好效果的這一觀點，開發出一類新型喹啉色胺雜聯體，并針對抗氧化活性、抑制Aβ聚集作用或金屬離子螯合能力等特性進行優化，使其具有更好的治療阿爾茨海默病癥的活性。

本發明第一個目的在于提供一種新型喹啉色胺雜聯體。

本發明的第二個目的在于提供了上述喹啉色胺雜聯體在制備治療和/或預防阿爾茨海默病的藥物中的應用。

本發明第三個目的在于提供包括所述喹啉色胺雜聯體的藥物組合物。

本發明的技術方案如下文所示。

本發明第一方面提供了一種式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，

其中，

R₁和R₃各自獨立地選自H或＝O；

R₂選自H或R’；

X選自H、OH或-O-R’；

n選自0至5的整數；

A為經取代或未經取代的8-羥基喹啉基；

R’選自經取代或未經取代的烷基、烯基或炔基。

根據本發明的一些實施方式，所述A選自優選地，所述A選自