[發明專利]透皮給藥凝膠制劑和其應用

在審

• 申請號: 202010519410.2
• 申請日: 2020-06-09
• 公開（公告）號: CN112057415A
• 公開（公告）日: 2020-12-11
• 發明（設計）人: 段學欣
• 申請（專利權）人: 海得摩爾醫藥科技有限公司
• 主分類號: A61K9/06
• 分類號: A61K9/06;A61K38/28;A61P3/10;A61K31/192;A61P29/00;A61M37/00
• 代理公司: 北京展翅星辰知識產權代理有限公司 11693
• 代理人: 魏威

本發明提供了透皮給藥凝膠制劑和其應用，包括將生物活性劑通過透皮釋放給予患者的方法和裝置。本發明提供的制劑和應用能夠實現不易或不可透皮物質的透皮，包括但不限于小分子化學藥、多肽藥物以及抗體及疫苗等生物活性物質。

本申請要求以下中國專利申請的優先權：2019年6月10日提交的、申請號為201910496333.0、發明名稱為“透皮給藥凝膠制劑和其應用”，其全部內容通過引用結合在本申請中。

技術領域

本發明涉及藥物釋放方法和裝置。更具體的，本發明涉及利用超高頻諧振器產生體聲波來促使藥物透皮釋放的方法和制劑。本發明的方法能夠實現不易或不可透皮物質的透皮，包括但不限于小分子化學藥、多肽藥物以及抗體及疫苗等生物活性物質。

背景技術

皮膚披覆在人體的表層，直接與外界環境相接觸，防止外界物質進入人體，具有重要的保護功能。皮膚由表皮和真皮緊密結合而成。其中表皮由復層扁平上皮構成，由淺入深依次為角質層，透明層、顆粒層和生發層。角質層由多層角化上皮細胞(核及細胞器消失，細胞膜較厚)和細胞間脂質構成，無生命，不透水，具有防止組織液外流，抗磨擦和防感染等功能，是外源性物質透過皮膚吸收的主要屏障。真皮由致密結締組織構成，由淺入深依次為乳頭層和網狀層，其中網狀層與皮下組織相連，其內有豐富的膠原纖維，彈力纖維和網狀纖維，它們互相交織成網，使皮膚具有較大彈性和韌性。

本文中使用的通用術語“透皮”是指使活性劑(例如治療劑例如藥物，或免疫活性劑例如疫苗)穿過皮膚釋放至局部組織或全身循環系統，基本上不需要切割或刺穿皮膚，例如用手術刀切割或用皮下針刺入皮膚。透皮給藥系統優點體現在：藥物吸收不受消化道內pH、食物、轉運時間等因素影響；避免肝臟首過效應；克服因吸收過快產生血藥濃度過高而引起的不良反應；可持續控制給藥速度，靈活給藥等。

皮膚給藥系統中，表皮尤其是角質層是藥物進入體內的主要屏障，研究發現只有極少數藥物具有優良的皮膚透過性，多數藥物不易穿過人體皮膚這一有效的，選擇性的屏障。表皮特別是角質層是主要的屏障層，一旦它的保護功能喪失，大量的水溶性，非電解質分子會以上千倍的速度擴散入體循環，所以促進藥物的透皮吸收主要是減少這一屏障層的阻礙。

目前動態打開角質層致密結構實現促透皮給藥的技術主要有化學促透、物理促透(電導、微針)等。化學促透主要通過是一種能可逆改變皮膚角質層屏障功能而又不損傷任何活性細胞、增強藥物透皮能力、提高藥物透皮量的物質來實現?；瘜W促透的優勢是可與藥物制劑整合在一起，但用量較大或時間較長時會產生皮膚紅腫、疼痛等刺激，與藥物成分的相容性也是制約其應用的重要因素。

常用的單一物理技術促滲方法有微針、駐極體、離子、電致孔、激光、磁場導入、熱穿孔。微針促滲是將由數十至數百枚空心或實心顯微針組成的透皮貼片貼于皮膚，穿透角質層屏障并在表皮層制造出微小通道，藥物通過微小通道進入體循環，可促進藥物經皮滲透到特定的部位，適用于大分子藥物(如皮膚滲透率較低的多肽、蛋白質和疫苗等)。電致孔技術是指在瞬間高電壓脈沖電流作用下，皮膚角質層脂質分子的定向排列發生改變，使脂質雙分子層的無序結構增加形成短暫、可逆的親水性孔道，從而提高細胞及組織膜滲透性的一種方法，適用于電離性能較好的小分子藥物 (如胰島素)，但依賴帶電裝置及能量的特點導致推廣受限。激光技術是利用激光沖擊靶物質形成的光機械波對皮膚造成的沖擊，產生的能量融蝕或者剝蝕角質層，改變機體組織的分子排列，形成密集的孔道，從而促進大分子藥物透皮吸收的一種物理促滲技術。磁場導入促滲是一種應用磁場提高藥物經皮滲透率的物理技術。熱穿孔技術是采用脈沖加熱法在角質層中形成親水性通道以增加皮膚滲透性的一種技術。目前磁場導入與熱穿孔技術盡管能提高藥物經皮透過率，但制作的復雜性和高成本是亟需突破的難題。