[發明專利]一類含羥肟酸基團的二芳基乙烯類LSD1/HDACs雙靶點抑制劑、其制備方法及應用

有效

• 申請號: 202010516850.2
• 申請日: 2020-06-09
• 公開（公告）號: CN111592487B
• 公開（公告）日: 2022-07-19
• 發明（設計）人: 段迎超;靳林峰;關圓圓;袁航;文郁康;陳書慧;秦文平;張少杰
• 申請（專利權）人: 新鄉醫學院
• 主分類號: C07D213/61
• 分類號: C07D213/61;C07D213/55;C07D213/56;C07C69/84;C07C259/10;C07C67/343;A61P35/00
• 代理公司: 鄭州聯科專利事務所(普通合伙) 41104
• 代理人: 楊海霞

本發明涉及一類含有羥肟酸基團的二芳基乙烯類LSD1/HDACs雙靶點抑制劑、其制備方法及在制備抗腫瘤藥物中的應用，屬于藥物化學技術領域。所述的化合物具有如下通式：其中優選3?位或4?位單取代；R₂優選OH、OCH₃、F、H；R₃優選H、CH₂OH；R₄優選為H、CH₃、F、OCH₃；R₅優選H、OH、CH₂OH、CH₃、F、OCH₃；X為N或者CH；Y為N或者CH。本發明所述化合物對LSD1和HDAC1/6均具有較強的抑制活性，且對LSD1具有很好的選擇性，多個化合物對人結腸癌HCT?116細胞株和人胃癌MGC?803細胞株的體外抗腫瘤活性優于上市藥物SAHA。為LSD1/HDACs雙靶點抑制劑類藥物的研發提供了基礎，可作為進一步開發的候選或者先導化合物用于開發抗腫瘤治療藥物。

技術領域

本發明具體涉及一類含有羥肟酸基團的二芳基乙烯類LSD1/HDACs雙靶點抑制劑、其制備方法及在制備抗腫瘤藥物中的應用，屬于藥物化學技術領域。

背景技術

組蛋白賴氨酸特異性去甲基化酶1(LSD1)由2004年哈佛大學Shi Yang 教授首次報道，它是一個黃素腺嘌呤二核苷酸(Flavin adenine dinulcleotide,FAD) 依賴性氨基氧化酶，可以特異性的去除組蛋白H3K4的單、雙甲基。LSD1的發現確認了組蛋白的甲基化與去甲基化存在動態平衡。此外，LSD1還能去除非組蛋白如p53、DNMT1、STAT3、E2F1、MYPT1、ERa和HIF-1的甲基，進一步調節其下游基因的穩定性和活性。大量的研究表明，LSD1在淋巴瘤、急髓性白血病、前列腺癌、肺癌、胃癌、雌激素受體陰性乳腺癌、口腔癌、結腸癌、滑膜肉瘤和神經母細胞瘤等多種腫瘤中的表達量顯著升高，并且和肺癌、急性髓系白血病、結腸癌和乳腺癌等多種惡性腫瘤的不良預后密切相關。通過RNA干擾技術下調LSD1的表達量或用小分子抑制劑抑制LSD1的活性，均可以抑制癌細胞的增殖、轉移和侵襲，是目前抗腫瘤藥物研發的熱點靶蛋白之一，目前已有多個LSD1小分子抑制劑處于I期、II期臨床試驗，用于治療急性髓性白血病和非小細胞肺癌。

組蛋白去乙酰化酶(HDACs)是一類負責從組蛋白尾部去除乙酰基的表觀遺傳調控蛋白。在白血病、淋巴癌、宮頸癌、結直腸癌，乳腺癌等多種惡性腫瘤中，HDACs家族成員的表達與活性都有明顯上調，并且白血病、淋巴癌、宮頸癌、結直腸癌等多種惡性腫瘤的不良預后與HDACs的高表達呈正相關。目前已經有5種HDACs抑制劑被FDA和CFDA批準上市治療惡性淋巴瘤、骨髓瘤等多種腫瘤，還有多個HDACs抑制劑候選藥物處于臨床試驗。

LSD1和HDACs抑制劑均可以使腫瘤細胞內某些被外源沉默了的基因得以重新表達，誘發細胞凋亡，LSD1和HDACs之間存在著密切的串話關聯關系。 LSD1和HDAC1/2共同存在于NuRD、CoREST、Sin3A多種共抑制復合體中，參與調控多種基因的轉錄。LSD1活性受HDACs的調節，抑制HDACs活性后， LSD1活性也被抑制。在人乳腺癌細胞中，HDAC5可以通過上調USP28的表達促進LSD1的穩定性與去甲基化活性。在膀胱癌、乳腺癌、肺癌等多種癌癥中，降低LSD1的表達量或者抑制LSD1的活性，可以顯著增強癌細胞對HDACs抑制劑的敏感性。用小分子抑制劑同時抑制LSD1和HDACs的活性具有協同的抗腫瘤效應。因此，發現新型、高活性的LSD1/HDACs雙靶點抑制劑，通過同時抑制LSD1、HDACs以及互相串話的信號通路轉導，發揮“1+12”的協同抗腫瘤作用，有望發現新型高效的抗腫瘤先導化合物，對于研究LSD1、HDACs的生物學功能、研發新型抗腫瘤藥物具有十分重要的意義。為了發現新型的LSD1/HDACs雙靶點抑制劑，探索合成一類含有羥肟酸基團的二芳基乙烯類化合物，驗證其LSD1、HDACs雙重抑制活性和體外抗腫瘤活性為本申請的出發點，目前尚未見有該類化合物的合成、LSD1/HDACs抑制活性及抗腫瘤活性的報道。

發明內容