[發明專利]靶向于纖連蛋白衍生肽的抑制劑多肽化合物及其用途

有效

• 申請號: 202010515052.8
• 申請日: 2020-06-08
• 公開（公告）號: CN111704653B
• 公開（公告）日: 2023-10-03
• 發明（設計）人: 蔣先興;宋娜資
• 申請（專利權）人: 深圳市圖微安創科技開發有限公司
• 主分類號: C07K7/08
• 分類號: C07K7/08;C07K7/64;A61K38/10;A61K38/12;A61P1/16;A61P11/00
• 代理公司: 北京律誠同業知識產權代理有限公司 11006
• 代理人: 高龍鑫

本發明涉及一種靶向于纖連蛋白衍生肽的抑制劑多肽化合物及其用途，該多肽化合物含有以下氨基酸序列表示的母體肽：R₁?Val?Xa2?Gly?Ser?Pro?Ser?Ala?Gln?Xa9?Xa10?Ala?Ser?Pro?Xa14，其具有更好的生物學活性，安全性和穩定性較高以及合成產率高、成本低等特點。該多肽化合物可用于治療肝纖維化及肝臟疾病伴隨的纖維化病癥和特發性肺纖維化及肺臟疾病伴隨的纖維化病癥。

技術領域

本發明屬于生物化學技術領域，具體而言，本發明涉及一種靶向于纖連蛋白衍生肽(EDPs)的抑制劑多肽化合物，該多肽化合物可用于治療或預防器官纖維化及器官疾病伴隨的纖維化病癥的藥物中的用途；特別是肝纖維化及肝臟疾病伴隨的纖維化病癥和特發性肺纖維化及肺臟疾病伴隨的纖維化病癥。

背景技術

器官纖維化是許多慢性疾病終末期器官衰竭的特征性表現，嚴重危害了人民群眾的身體健康，是造成患者死亡的重要原因。目前認為纖維化主要機制是機體應對損傷性刺激啟動了保護性的修復過程，但是反復異常的愈合修復導致了組織內環境的紊亂，細胞外基質(ECM)的過度積累，以及組織結構的破壞，從而造成了纖維化的發生(D.C.Rockey,P.D.Bell,J.A.Hill,The New England journal of medicine2015,372,1138-1149.)。

很多慢性疾病末期器官都會出現纖維化的特征，例如：肝臟纖維化是肝臟持續的發生肝損傷，組織發生修復反應時ECM不斷地合成、降解所導致基質沉積不平衡而引起的病理學過程，是涉及復雜的細胞及分子機制的動態過程。肝纖維化是慢性肝病重要的病理特征，也是進一步向肝硬化發展的主要中間緩解。損傷后的修復反應會引起很多ECM微環境的改變，在這個過程中，靜止的肝星狀細胞會被激活變成活化的肝星狀細胞，導致肝星狀細胞形態及功能的改變，具體表現為ECM的異常合成與降解(L.Petitclerc,G.Sebastiani,G.Gilbert,G.Cloutier,A.Tang,Journal of magnetic resonance imaging:JMRI2017,45,1276-1295.)。而ECM的合成與降解之間的不平衡就會導致ECM的大量積累進而形成纖維化，而纖維化的發生會進一步的加重肝星狀細胞的激活，使得纖維化不斷地加重。影響肝纖維化和肝硬化的原因有很多，比如在西方國家，過量的飲酒，肝炎病毒的感染和脂肪肝疾病的發生是最為常見的誘導因素。此外，慢性免疫介導的損傷也可以導致肝纖維化和肝硬化的發生，如原發性硬化性膽管炎(PSC)、原發性膽道膽管炎(PBC)和自身免疫性肝炎(AIH)(K.Bottcher,M.Pinzani,Advanced drug delivery reviews2017,121,3-8.)。

肝臟纖維化如果不加以控制和治療，就會發展為肝硬化，最終將會導致肝功能受損和肝壞死的發生。而一旦發展為肝硬化，患者則處于極高危的患肝細胞癌的風險中(A.H.Ali,K.D.Lindor,Expert opinion on pharmacotherapy2016,17,1809-1815.)，給患者帶來巨大的痛苦甚至威脅其生命，從而必須依靠肝臟移植來治療。所以可見肝纖維化嚴重威脅著我國以及世界人民的健康，亟待有效的藥物來治療！

然而迄今為止，經美國食品藥品監督管理局(FDA)批準的用于治療纖維化的藥物只有奧貝膽酸(OCA)。但是OCA在治療過程中存在較為突出的瘙癢和高密度脂蛋白膽固醇降低等不良反應，部分患者甚至因為嚴重的瘙癢而被迫停藥，且有部分患者還出現嚴重的心血管事件。目前OCA價格昂貴，藥物經濟學分析認為OCA在費用-療效比方面并不樂觀，尚有待進一步優化提高。綜合以上各種原因，研發更少副作用、更強針對性及更經濟的治療纖維化的藥物顯得尤為重要。