[發(fā)明專利]可注射長效半固體凝膠制劑有效
| 申請?zhí)枺?/td> | 202010506479.1 | 申請日： | 2020-06-05 |
| 公開（公告）號： | CN113262302B | 公開（公告）日： | 2022-12-09 |
| 發(fā)明（設(shè)計）人： | 沈惠榮 | 申請（專利權(quán)）人： | 湖州惠中濟世生物科技有限公司 |
| 主分類號： | A61K45/00 | 分類號： | A61K45/00;A61K45/06;A61K31/635;A61K31/58;A61K31/573;A61K31/56;A61K31/5575;A61K47/14;A61K9/06;A61K9/00;A61P29/00;A61P19/02;A61P35/00;A61P11 |
| 代理公司： | 上海專利商標(biāo)事務(wù)所有限公司 31100 | 代理人： | 韋東 |
| 地址： | 313000 浙江*** | 國省代碼： | 浙江;33 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 注射 長效 固體 凝膠 制劑 | ||
公開了一種可注射長效半固體凝膠制劑，其包含含蓖麻油酸甘油三酯和膠凝劑的混合物以及活性成分，所述活性成分包括氯替潑諾、拉坦前列素、塞來昔布、曲安奈德或倍他米松。本發(fā)明的藥物組合物是一種可生物蝕解的半固體載體凝膠制劑，具有藥物持續(xù)釋放的優(yōu)點，而沒有明顯的突釋現(xiàn)象。
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明提供一種可注射長效半固體凝膠制劑，所述藥物組合物在半固體脂質(zhì)載體中包括氯替潑諾、拉坦前列素、塞來昔布、曲安奈德和/或倍他米松，所述半固體脂質(zhì)載體包含蓖麻油酸的甘油三酯和膠凝劑。
發(fā)明背景
局部給藥的控釋制劑可專門用于治療由疾病或組織損傷引起的炎癥和疼痛。藥物遞送載體通常由高分子載體基質(zhì)構(gòu)成，藥物通過基質(zhì)的降解及藥物的擴散以此達到控制釋放的目的?；钚猿煞滞ǔ１话窕虬庠谖⑶蚧蛭⒘Ｖ?，可以以植入體的形式通過注射或輸注應(yīng)用到手術(shù)腔中。
研究人員做了大量研究工作以合成用于布比卡因的持續(xù)釋放制劑的耐水解的乳酸-蓖麻油共聚物。Sokolsky-Papkov在2009；Pharma Res，3：7-10和2010，J Pharma Sci，99：2732-38中報道，單一注射制劑可導(dǎo)致運動阻滯64小時和感覺阻滯96小時。然而，該制劑存在顯著的突釋，導(dǎo)致全身毒性。將布比卡因濃度增加至15％表現(xiàn)出比10％布比卡因更少的突釋。
Larsen在2008；Drug Develop Indust Pharm，34：297-304上公開了布比卡因從各種油中釋放速率的測量結(jié)果。Larsen公開了在非漏槽條件下(旋轉(zhuǎn)透析膜裝置)應(yīng)用體外試驗以模擬關(guān)節(jié)內(nèi)注射至關(guān)節(jié)腔內(nèi)后的藥物釋放。Larsen顯示布比卡因在分餾椰子油(含C8和C10飽和脂肪酸的混合物)中不到兩小時釋放了80％。
蓖麻油已被用作商業(yè)化的藥物產(chǎn)品(十二酸睪酮)注射劑的溶劑，用于肌內(nèi)(臀肌)給藥的睪酮替代療法。O'Hanlon在2013，Lancet，special issue 1(S14)報道，美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)發(fā)現(xiàn)必須注意避免血管內(nèi)注射，因為無意中進入到血管系統(tǒng)可能導(dǎo)致血管閉塞和肺油微栓塞POME短期后果，主要表現(xiàn)為咳嗽，但有時伴有其他相關(guān)癥狀。從POME中機械阻塞肺血管系統(tǒng)可引起急性短暫性肺動脈高壓，導(dǎo)致各種癥狀，從輕度咳嗽到循環(huán)衰竭。
雖然上述系統(tǒng)是有運用價值的，但它們的生產(chǎn)制造過程太復(fù)雜繁瑣和昂貴。此外，這些產(chǎn)品在注射后初期有大量的藥物釋放(也稱為“突釋”)，藥物釋放的動力學(xué)也不好，且重復(fù)性差。仍然需要一種更有效的持續(xù)釋放介質(zhì)，以有效地在局部釋放藥物，并使藥物釋放時間延長一周或更長。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明一個方面提供了一種藥物組合物，其包含：
(A)甘油酯混合物，包含：
(i)蓖麻油酸甘油三酯；和
(ii)作為膠凝劑的熔點在37℃至100℃之間的甘油酯；
其中比例(i):(ii)為50:1～2:1(w/w)；和
(B)治療有效量的活性成分，選自氯替潑諾，拉坦前列素，塞來昔布，曲安奈德和倍他米松或其藥學(xué)上可接受的鹽。
在一個或多個實施方案中，以藥物組合物總重計，活性成分的含量為0.01-60重量％。
在一個或多個實施方案中，所述熔點在37℃至100℃之間的甘油酯選自以下的甘油酯：(a)C12至C18脂肪酸甘油三酯的混合物；(b)C8至C18甘油三酯的混合物；(c)氫化椰油甘油酯的混合物；和(d)C10至C18脂肪酸甘油三酯的混合物。
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