[發明專利]一種取代的嘧啶三酮化合物及包含該化合物的組合物及其用途

有效

• 申請號: 202010484114.3
• 申請日: 2018-05-22
• 公開（公告）號: CN111518038B
• 公開（公告）日: 2022-04-05
• 發明（設計）人: 王義漢;任興業
• 申請（專利權）人: 深圳市塔吉瑞生物醫藥有限公司
• 主分類號: C07D239/62
• 分類號: C07D239/62;A61K31/515;A61P7/06;A61P13/12;A61P35/00;A61P7/00;C07B59/00
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本發明提供了一種取代的嘧啶三酮化合物及包含該化合物的組合物及其用途，本發明公開了如式(I)所示的嘧啶三酮化合物，或其晶型、藥學上可接受的鹽、前藥，立體異構體、水合物或溶劑化合物。本發明所述的嘧啶三酮化合物及包含該化合物的組合物可用于調節缺氧誘導因子(HIF)和/或內源性促紅細胞生成素(EPO)，可用于制備調控人體貧血的藥物。

本申請是申請日為2018年05月22號、申請號為201810494949.X、發明名稱為“一種取代的嘧啶三酮化合物及包含該化合物的組合物及其用途”的發明專利申請的分案申請。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，尤其涉及一種取代的嘧啶三酮化合物及包含該化合物的組合物，以及能夠調節缺氧誘導因子(HIF)亞單位的穩定性和增加體外及體內內源性促紅細胞生成素的方法和化合物。

背景技術

缺氧誘導因子(HIF)是一種堿性螺旋-環-螺旋(bHLH)PAS(Per/Arnt/Sim)轉錄激活劑，其調控隨細胞氧濃度改變的基因表達的改變。HIF是一種含有一個氧調節α亞單位(HIF-α)和一個組成性表達β亞單位(HIF-β)的雜二聚體，也被稱為芳香烴受體核轉運蛋白(ARNT)。在氧合(常氧)細胞中，HIF-α亞單位通過涉及視網膜血管瘤抑制蛋白(pVHL)E3連接酶復合物泛素化的機制迅速降解。在缺氧條件下，HIF-α不降解，且一種活性HIF-α/β復合物在細胞核中累積并激活若干基因的表達，包括糖酵解酶、葡萄糖轉運蛋白(GLUT)-1、促紅細胞生成素(EPO)和血管內皮細胞生長因子(VEGF)。(Maxwell等人，自然，1999，399，271-275)。

促紅細胞生成素(EPO)是隨HIF-α而產生的一種自然存在的激素，其刺激運載氧氣貫穿全身的紅細胞的產生。EPO通常由腎分泌，且內源性EPO在氧減少(缺氧)的條件下增加。所有類型貧血的特征在于血液運載氧的能力減少，并因而伴有類似體征與癥狀，包括皮膚及粘膜蒼白、虛弱、頭暈、易疲勞和嗜睡，導致生活質量的下降。具有嚴重貧血情況的受試者表現出難以呼吸及心臟畸形。貧血通常與紅細胞中或血紅蛋白中血液缺乏有關。

局部缺血和缺氧病癥是發病和死亡的主要原因。心血管病每年引起至少一千五百萬的死亡且是造成全世界30％死亡的原因。在多種心血管病中，缺血性心臟病和腦血管病引起約17％的死亡。每年報道有一百三十萬非致命性急性心肌梗塞的病例，構成大約每100,000人中300人的發病率。另一方面，估計每年有五百萬美國人患有靜脈血栓癥，且約600,000這些病例導致肺栓塞。約三分之一的肺栓塞患者最終死亡，使得肺栓塞成為美國人死亡的第三個最普遍原因。

當前，局部缺血和缺氧病癥的治療集中在癥狀的減輕和致病性病癥的治療上。例如，心肌梗塞的治療包括用以控制疼痛和減輕心臟工作負荷的硝酸甘油和鎮痛藥。使用其它藥物，包括地高辛(digoxin)、利尿劑、氨利酮(amrinone)、β-阻斷劑、降脂劑和血管緊張素轉換酶抑制劑來穩定病況，但這些療法中沒有一個可直接作用于由局部缺血和缺氧產生的組織損壞。

Daprodustat(化學名稱為N-[(1,3-二環己基-2,4,6-三氧代-5-六氫嘧啶基)羰基]甘氨酸，其具有以下結構式)是葛蘭素史克公司研發的一種口服HIF-α脯氨酰羥化酶抑制劑，用于治療慢性腎臟病相關貧血，目前處于III期臨床試驗階段。

已知較差的吸收、分布、代謝和/或排泄(ADME)性質是導致許多候選藥物臨床試驗失敗的主要原因。當前上市的許多藥物也由于較差的ADME性質限制了它們的應用范圍。藥物的快速代謝會導致許多本來可以高效治療疾病的藥物由于過快的從體內代謝清除掉而難以成藥。頻繁或高劑量服藥雖然有可能解決藥物快速清除的問題，但該方法會帶來諸如病人依從性差、高劑量服藥引起的副作用及治療成本上升等問題。另外，快速代謝的藥物也可能會使患者暴露于不良的毒性或反應性代謝物中。

該領域仍存在嚴重的臨床未滿足需求，而且發現具有治療HIF相關和EPO相關疾病且具有很好的口服生物利用度且有成藥性的新型化合物還是具有挑戰性的工作。