[發(fā)明專利]一種1-（5-氯-3-氟吡啶-2-基）乙胺的合成方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202010476329.0
• 申請日: 2020-05-29
• 公開（公告）號: CN112094227B
• 公開（公告）日: 2021-04-16
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 酈榮浩;涂強(qiáng)
• 申請（專利權(quán)）人: 凱美克（上海）醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: C07D213/61
• 分類號: C07D213/61
• 代理公司: 南京九致知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 32307
• 代理人: 齊棠

本發(fā)明提供了一種1?(5?氯?3?氟吡啶?2?基)乙胺的合成方法，涉及有機(jī)中間體合成領(lǐng)域，包括以下步驟：1)將2?溴?3?氟?5?氯吡啶和三丁基(1?乙氧基乙烯)錫在四三苯基膦鈀的催化下，生成2?(1?乙氧基乙烯基)?3?氟?5?氯吡啶；2)將1)的產(chǎn)物與鹽酸反應(yīng)生成2?乙酰基?3?氟?5?氯吡啶；3)將2)的產(chǎn)物還原得到1?(3?氟?5?氯吡啶?2?基)乙烷?1?醇；4)將(3)的產(chǎn)物氯化得到5?氯?2?(1?氯乙基)?3?氟吡啶；5)將4)的產(chǎn)物與氨水反應(yīng)得到產(chǎn)品1?(5?氯?3?氟吡啶?2?基)乙胺；本發(fā)明原料易得、反應(yīng)條件溫和，選擇性高，后處理具有很好的可操作性，收率較高，容易放大生產(chǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及有機(jī)中間體合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種1-(5-氯-3-氟吡啶-2- 基)乙胺的合成方法。

背景技術(shù)

1-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)乙胺是一類非常重要的吡啶類衍生物，不僅在有機(jī)合成中發(fā)揮著重要的作用，還具有廣泛的生理活性，是多種重要生物活性物質(zhì)的組成結(jié)構(gòu)單元。1-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)乙胺常用于金屬蛋白酶的抑制劑，可用于治療類風(fēng)濕和骨關(guān)節(jié)炎、角膜、表皮或胃潰瘍，也用于腎上腺素受體的激動劑；并且，還可有效用于治療或預(yù)防由腎上腺素受體活化所介導(dǎo)的疾病、障礙或病癥，包括但不局限于膀胱活動過度、尿失禁、急迫性尿失禁、尿急、糖尿病、高血糖癥、肥胖癥、高脂質(zhì)血癥、高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、冠狀動脈、腦血管和周圍動脈的動脈粥樣硬化等。

日本化學(xué)學(xué)會通報公開了一種類似產(chǎn)品的合成方法，以2-乙酰基吡啶為原料還原生成1-(吡啶-2-基)乙-1-醇，1-(吡啶-2-基)乙-1-醇與甲磺酰氯反應(yīng)，再然后與疊氮化鈉反應(yīng)，最后經(jīng)氫氣還原得到產(chǎn)物，其合成路線如下：

上述合成方法用到了甲磺酰氯和疊氮化鈉，都屬于劇毒品，受到公安部門管制，取用不便，更具危險性，不利環(huán)保。

專利號為WO2008033464的專利也公開上述產(chǎn)品的合成方法，采用2-醛基吡啶為原料，在LHMDS的作用下，與甲基溴化鎂反應(yīng)生成產(chǎn)物，其合成路線如下：

該方法反應(yīng)簡單，但是該合成路線中的中間產(chǎn)物5-氯-3-氟吡啶醛極不穩(wěn)定，導(dǎo)致終產(chǎn)物2-乙胺吡啶基本無法得到，并且5-氯-3-氟吡啶醛生產(chǎn)難度大，價格貴。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明目的在于提供一種1-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)乙胺的合成方法，該合成方法工藝簡單，原料易得，成本低，副反應(yīng)小，收率高，可大規(guī)模生產(chǎn)。

為達(dá)成上述目的，本發(fā)明提出如下技術(shù)方案：一種1-(5-氯-3-氟吡啶-2-基) 乙胺的合成方法，合成路線如下所示：

具體合成步驟包括：

步驟1)在惰性氣體保護(hù)下，化合物(1)2-溴-3-氟-5-氯吡啶在第一有機(jī)溶劑中、在四三苯基膦鈀的催化下與三丁基(1-乙氧基乙烯)錫在80℃～125℃溫度條件下反應(yīng)16h～24h，完全反應(yīng)后獲得化合物(2)2-(1-乙氧基乙烯基)-3-氟 -5-氯吡啶；

步驟2)化合物(2)2-(1-乙氧基乙烯基)-3-氟-5-氯吡啶與酸在室溫條件下反應(yīng)2h～5h，完全反應(yīng)后獲得化合物(3)2-乙酰基-3-氟-5-氯吡啶；

步驟3)化合物(3)2-乙酰基-3-氟-5-氯吡啶在第二有機(jī)溶劑與硼氫化鈉在室溫條件下反應(yīng)1h～4h，完全反應(yīng)后獲得化合物(4)1-(3-氟-5-氯吡啶-2-基) 乙烷-1-醇；

步驟4)化合物(4)1-(3-氟-5-氯吡啶-2-基)乙烷-1-醇在第三有機(jī)溶劑中與氯化亞砜，在室溫條件下反應(yīng)2h～5h，完全反應(yīng)后獲得化合物(5)5-氯-2- (1-氯乙基)-3-氟吡啶；