[發明專利]4-氨基喹啉類化合物在治療冠狀病毒感染方面的應用

在審

• 申請號: 202010469675.6
• 申請日: 2020-05-28
• 公開（公告）號: CN111658648A
• 公開（公告）日: 2020-09-15
• 發明（設計）人: 不公告發明人
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍軍事科學院軍事醫學研究院
• 主分類號: A61K31/47
• 分類號: A61K31/47;A61P31/14
• 代理公司: 中國貿促會專利商標事務所有限公司 11038
• 代理人: 蘇紅梅

本申請涉及羥基氯喹或氯喹，或其幾何異構體或其藥物上可接受的鹽和/或其溶劑化物和/或其水合物，及含上述化合物的藥物組合物，用于治療SARS?CoV?2引起的疾病或感染的用途。

本申請是以CN申請號為202010078808.7，申請日為2020年2月3日的申請為基礎，并主張其優先權，該CN申請的公開內容在此作為整體引入本申請中。

技術領域

本申請涉及下面式Ⅰ所示羥基氯喹或式Ⅱ所示氯喹，或它們的幾何異構體、藥物上可接受的鹽和/或兩者溶劑化物和/或兩者水合物，及含上述化合物的藥物組合物，用于治療SARS-CoV-2感染方面的用途。

背景技術

羥基氯喹(式Ⅰ化合物)，化學名為2-[[4-[(7-氯-4-喹啉基)氨基]戊基]乙氨基]-乙醇；氯喹(式Ⅱ化合物)，化學名為N’,N’-二乙基-N-4-(7-氯-4-喹啉基)-1,4-戊二胺。

二類化合物均為4-氨基喹啉類抗瘧藥，具有免疫抑制、抗炎、減少紫外線誘發反應及日光保護、抗血栓、影響卟啉代謝、抗高脂血癥、抗增生、抗病原微生物等作用。目前硫酸羥基氯喹臨床用于類風濕關節炎，青少年慢性關節炎，盤狀和系統性紅斑狼瘡，以及由陽光引發或加劇的皮膚病變。氯喹臨床用于治療對氯喹敏感的惡性瘧、間日瘧及三日瘧。并可用于瘧疾癥狀的抑制性預防。也可用于治療腸外阿米巴病、結締組織病、光敏感性疾病(如日曬紅斑)等。

羥基氯喹1944年人工合成，最初用于抗瘧治療，1955年開始用于治療系統性紅斑狼瘡(SLE)。與磷酸氯喹相比，由于羥基氯喹帶有一個羥基基團，使其在保留原有氯喹藥效的同時，毒性比氯喹小一半，具有更好的安全性。

研究發現羥基氯喹除以上已知的臨床作用外，在體外表現出對黃病毒、登革病毒的活性。

羥基氯喹對DENV-2感染的細胞的IC₅₀如下：10.1±1.6μM(A549細胞)；12.9±4.2μM(Hepa1-6細胞)；12.9±1.9μM(WS-1cells.細胞)。在A549細胞系中50-80μM的羥基氯喹可以降低DENV-2病毒滴度100倍。另外羥基氯喹可以抑制DENV-2對J774A.1巨噬細胞的感染(IC₅₀＝9.7±1.3μM)。

研究發現羥基氯喹是寨卡病毒NS2B-NS3蛋白酶的抑制劑，對寨卡病毒NS2B-NS3蛋白酶的抑制常數Ki＝92.34±11.91μM。羥基氯喹具有對妊娠期小鼠抵抗ZIKV感染的功效，給藥劑量為40mg/kg/天，給藥方式為腹腔給藥，在ZIKV感染后的第+1天開始給藥。結果表明與用PBS處理的對照相比，用羥基氯喹處理的小鼠胎盤持續較低水平的ZIKV感染。

2019新型冠狀病毒(2019-nCoV)是以前從未在人類中發現的冠狀病毒新毒株。2020年2月11日，國際病毒分類委員會(ICTV)宣布，2019新型冠狀病毒(2019-nCoV)的正式分類名為嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2(severe acute respiratory syndromecoronavirus 2，SARS-CoV-2)。同日，世界衛生組織(WHO)宣布，由這一病毒導致的疾病的正式名稱為COVID-19。2019新型冠狀病毒感染的癥狀主要以肺炎為主，依據病情的輕重程度可分為單純性感染、輕癥肺炎、重癥肺炎、急性呼吸窘迫綜合癥、膿毒癥、膿毒癥休克等。單純性感染的患者可能有非特異性癥狀，例如發熱、咳嗽、咽痛、鼻塞、乏力、頭痛、肌肉疼痛或不適，老年人和免疫抑制者可能會出現非典型癥狀。輕癥肺炎的患者主要以咳嗽、呼吸困難+呼吸急促為主。重癥肺炎可見于青少年、成人或兒童，主要癥狀為呼吸頻率增加，嚴重的呼吸衰竭或呼吸困難，中心型發紺、嗜睡、意識不清或驚厥、抽氣等。急性呼吸窘迫綜合癥的肺部影像為雙側磨玻璃影，但不能完全由積液、大葉滲出或者肺不張或者肺部塊影解釋，以肺水腫為主要癥狀。膿毒癥患者往往有致命的器官功能障礙，膿毒性休克是最為危重的患者，死亡可能性較高。