[發(fā)明專利]含苯硫醚結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、制備方法和用途

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202010464729.X
• 申請(qǐng)日: 2020-05-27
• 公開（公告）號(hào): CN111518012A
• 公開（公告）日: 2020-08-11
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 朱啟華;司崇靜;鞠秋榮;陳琳雅;張廣霞;鄭富強(qiáng);徐云根
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中國(guó)藥科大學(xué)
• 主分類號(hào): C07D209/14
• 分類號(hào): C07D209/14;A61K31/496;A61P25/24
• 代理公司: 南京蘇高專利商標(biāo)事務(wù)所(普通合伙) 32204
• 代理人: 冒艷

本發(fā)明公開了具有通式(I)結(jié)構(gòu)的含苯硫醚結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、制備方法和用途。本發(fā)明的含苯硫醚結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的可以用于制備抗抑郁藥物。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，特別涉及含苯硫醚結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、制備方法和用途。

背景技術(shù)

抑郁癥作為一種常見精神類疾病，具有高復(fù)發(fā)率、高自殺率、高致殘率的特點(diǎn)。抑郁癥被世界衛(wèi)生組織列為繼心血管疾病后，第二位高致殘率疾病。在抑郁癥患者中，60％會(huì)有自殺的念頭，并且最終約有15％的患者自殺。由于重度抑郁癥的臨床治療具有療程長(zhǎng)、患者用藥依從性差等特點(diǎn)，因此，常規(guī)抗抑郁藥物療效甚微。

抑郁癥的發(fā)病機(jī)制很復(fù)雜，目前公認(rèn)的機(jī)制是腦內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)功能失調(diào)假說(shuō)。單胺類神經(jīng)遞質(zhì)假說(shuō)認(rèn)為患者腦內(nèi)5-HT和去甲腎上腺素等單胺類神經(jīng)遞質(zhì)缺乏或功能下降導(dǎo)致抑郁癥的發(fā)生。

5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體(Serotonin transporter，SERT)是對(duì)5-HT有高度親和力的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，能夠重新攝取突觸間隙內(nèi)的5-羥色胺從而調(diào)節(jié)神經(jīng)信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)。因此，抑制5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體從而提高突觸間隙5-HT的濃度和藥物作用的選擇性成為治療抑郁癥的重要策略。選擇性5-羥色胺重?cái)z取抑制劑(Selective Serotonin Reuptake Inhibitors，SSRIs)可通過(guò)抑制5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體從而改善病人的抑郁癥狀，達(dá)到治療的目的。SSRIs代表藥物包括氟西汀(Fluoxetine)、氟伏沙明(Fluvoxamine)、帕羅西汀(Paroxetine)、西酞普蘭(Citalopram)以及舍曲林(Sertraline)等。其中，西酞普蘭的S-對(duì)映體艾司西酞普蘭(Escitalopram)于2012被FDA批準(zhǔn)用于重度抑郁癥的治療。然而大部分SSRIs類藥物具有應(yīng)答率低、治愈率低、引起性功能障礙、易復(fù)發(fā)等缺點(diǎn)。2011年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)維拉佐酮用于成人重度抑郁癥治療，維拉佐酮是第一個(gè)在美國(guó)上市的SSRI和5-HT_1A受體部分激動(dòng)劑。與現(xiàn)有的SSRIs相比，維拉佐酮具備獨(dú)特的作用機(jī)制、明確的臨床療效、較少的性功能副作用，并對(duì)不同癥狀和嚴(yán)重程度的抑郁癥有效。

沃替西汀(Vortioxetine)作為5-HT_3A、5-HT₇受體拮抗劑，5-HT_1B受體部分激動(dòng)劑，5-HT_1A受體激動(dòng)劑和高效5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑，對(duì)5-HT_1A，5-HT_1B，5-HT_3A，5-HT₇受體，去甲腎上腺受體β1和5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體具有高度親和力，對(duì)抑郁癥有良好的療效。雖然與維拉佐酮相比，療效并沒(méi)有顯著改善。但沃替西汀有良好的耐受性，性功能障礙和體重增加等不良反應(yīng)較少，能明顯改善應(yīng)答率和治愈率。因此，將維拉佐酮結(jié)構(gòu)中5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體藥效團(tuán)與沃替西汀藥效團(tuán)相融合并進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化，有可能得到抗抑郁作用強(qiáng)、起效時(shí)間短、耐受性好的新型抗抑郁藥物。

發(fā)明內(nèi)容

發(fā)明目的：本發(fā)明目的是提供含苯硫醚結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。

本發(fā)明另一目的是提供所述含苯硫醚結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法。

本發(fā)明另一目的是提供所述含苯硫醚結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的用途。

技術(shù)方案：本發(fā)明提供一種具有通式(I)結(jié)構(gòu)的含苯硫醚結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，

其中，R代表CN、F、Cl、Br、I或CF₃；n代表1～5。

進(jìn)一步地，所述R代表CN。

進(jìn)一步地，所述R代表CN。

進(jìn)一步地，所述的具有通式(I)結(jié)構(gòu)的含苯硫醚結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，為如下任一種：