[發明專利]海藻糖在制備重組人促紅素液體制劑中的應用及重組人促紅素液體制劑、制備方法和應用

在審

• 申請號: 202010462327.6
• 申請日: 2020-05-27
• 公開（公告）號: CN111558046A
• 公開（公告）日: 2020-08-21
• 發明（設計）人: 龐甲佩;解福生;郝向慧;馬曉英;姜棟;徐興貴;秦緒才;吳化斌
• 申請（專利權）人: 華潤昂德生物藥業有限公司
• 主分類號: A61K47/26
• 分類號: A61K47/26;A61K38/18;A61K9/08;A61P7/06
• 代理公司: 廣州粵高專利商標代理有限公司 44102
• 代理人: 劉瑤云;陳偉斌

本發明涉及海藻糖在制備重組人促紅素液體制劑中的應用及重組人促紅素液體制劑、制備方法和應用。一種重組人促紅素液體制劑，包括重組人促紅素，海藻糖，滲透壓調節劑，pH緩沖體系和水。本發明所用海藻糖不存在潛在的病毒性污染，能保護重組人促紅素藥物的活性和穩定性，也能阻止玻璃容器將藥物蛋白吸附至瓶壁上，而影響藥物蛋白含量的穩定性，使得該藥物制劑更易于保存和運輸。本發明的藥物制劑經過穩定性實驗，在常溫下也能很好保持蛋白質活性和穩定性；由于不使用人血白蛋白，消除了病毒血源性污染的可能；海藻糖容易獲得，降低了重組人促紅素成品的生產成本。

技術領域

本發明屬于生物制藥工程領域，具體涉及海藻糖在制備重組人促紅素液體制劑中的應用及重組人促紅素液體制劑、制備方法和應用。

背景技術

人促紅素(EPO)是一種糖蛋白，是一種由腎臟分泌的人體激素，其生理作用主要是刺激人骨髓中血紅蛋白和紅細胞的生成。重組人促紅素(rhEPO)是應用基因工程的方法生產的藥用蛋白，它與天然人促紅素具有相同的體內外生理功能，臨床主要用于腎功能不全病人所致貧血，包括透析與非透析病人治療；外科圍手術期紅細胞動員的治療；腫瘤放化療病人貧血的治療等。重組人促紅素是目前為止人類開發最為成功的基因工程藥物之一。

人血白蛋白是重組人促紅素藥物中常見和有效的保護劑(見專利US 4703008)。但人血白蛋白作為直接從人血中提取的血液制品，近年來供應日趨緊張，價格上漲很快，并且存在著受到外源病毒，如肝炎病毒、愛滋病毒污染的可能性；另外，臨床上發現某些人會對人血白蛋白過敏，導致蕁麻疹和皮膚疹，也限制了患者使用。

為了解決這些問題，人們致力于開發不含人血白蛋白的重組人促紅素制劑。比如專利CN1247257C公開了一種新型重組人促紅素制劑，包括甘露醇、金屬螯合劑、L-組氨酸鹽、pH緩沖液、氯化鈉等滲液等。專利CN100502943C公開的一種藥物制劑包括吐溫80、吐溫20、氯化鈉、pH緩沖液等。這些專利盡管避免使用人血白蛋白，但金屬螯合劑可能會引起低血鈣，而吐溫類表面活性劑可能會激發機體免疫系統，導致產生抗體。另外，這些專利制劑用輔料多，生產工藝復雜，由輔料引起的藥品不良反應正日益引起人們的重視。

因此，開發一種配方和生產工藝簡單，不含人血白蛋白，長期儲存性質穩定，安全可靠的新型重組人促紅素制劑具有重要的研究意義和應用價值。

發明內容

本發明的目的在于克服現有技術中不含人血白蛋白的重組人促紅素制劑存在安全可靠不佳、輔料多，生產工藝復雜的缺陷或不足，提供海藻糖作為重組人促紅素的保護劑在制備重組人促紅素液體制劑中的應用。本發明的研究發現，海藻糖可作為重組人促紅素的保護劑，適宜用于制備重組人促紅素液體制劑。

本發明的另一目的在于提供一種重組人促紅素液體制劑。本發明提供的重組人促紅素液體制劑配方簡單，不含人血白蛋白，長期儲存性質穩定，安全可靠。

本發明的另一目的在于提供上述重組人促紅素液體制劑的制備方法。

本發明另一目的在于提供上述重組人促紅素液體制劑在制備促血紅蛋白或紅細胞生成的藥物中的應用。

為實現上述發明目的，本發明采用如下技術方案：

海藻糖作為重組人促紅素的保護劑在制備重組人促紅素液體制劑中的應用。

海藻糖是一種安全、可靠的天然糖類。海藻糖是由兩個葡萄糖分子以1,1- 糖苷鍵構成的非還原性糖，有3種異構體即海藻糖(α，α)、異海藻糖(β，β) 和新海藻糖(α，β)，并對多種生物活性物質具有非特異性保護作用。

本發明研究發現，海藻糖能保護重組人促紅素藥物的活性和穩定性，可作為重組人促紅素的保護劑添加至重組人促紅素液體制劑中，其安全無毒，不存在潛在的病毒性污染；另外，海藻糖能阻止玻璃容器將藥物蛋白吸附至瓶壁上，而影響藥物蛋白含量的穩定性，使得該藥物制劑更易于保存和運輸。