[發明專利]一種阿考替胺鹽酸鹽雜質的制備方法

在審

• 申請號: 202010460192.X
• 申請日: 2020-05-27
• 公開（公告）號: CN111518052A
• 公開（公告）日: 2020-08-11
• 發明（設計）人: 楊衛民;孫玉琴
• 申請（專利權）人: 廊坊市澤康醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D277/56
• 分類號: C07D277/56
• 代理公司: 北京圣州專利代理事務所(普通合伙) 11818
• 代理人: 王振佳

本發明公開了一種阿考替胺鹽酸鹽雜質的制備方法，將原料2,4,5?三甲氧基苯甲酸經酰氯化制得2,4,5?三甲氧基苯甲酰氯，再與2?氨基?4?乙氧基羰基?1,3?噻唑經酰胺化反應制得2?氨基?4?乙氧基羰基?1,3?噻唑(中間體1)；中間體1經氫氧化鈉水解得2?[N?(2,4,5?三甲氧基苯甲酰基)氨基]?4?羧基?1,3?噻唑(中間體2)；中間體2先進行酰氯化反應得到酰氯基，然后再與N,N?二異丙基乙二胺酰胺化反應得到N?[2?(雙異丙基氨基)乙基]?2?[(2,4,5?三甲氧基苯甲酰)氨基]?4?噻唑甲酰胺(阿考替胺)，阿考替胺經成鹽反應得鹽酸阿考替胺。本發明采用上述一種阿考替胺鹽酸鹽雜質的制備方法，反應條件溫和、操作簡單、成本低、收率高、適合工業化生產。

技術領域

本發明涉及化合物制備的技術領域，特別是涉及一種阿考替胺鹽酸鹽雜質的制備方法。

背景技術

鹽酸阿考替胺Acotiamide hydrochloride，化學名稱為：N-[2-(二異丙基氨基)乙基]-2-[(2-羥基-4,5-二甲氧基苯甲酰)氨基]-1,3-噻唑-4-羧酰胺鹽酸鹽。結構式如下：

阿考替胺是世界上首個獲批的功能性消化不良治療藥，消化不良癥狀較為普遍并顯著降低了患者的生活質量，其中大多數患者具有功能性消化不良(FD)。最新數據顯示，西方國家普通人群消化不良癥狀已接近40％，并顯著降低了生活質量。其中小部分人群由胃潰瘍引起，可通過根治幽門螺桿菌進行治療，約20％的有癥狀人群屬于胃食道逆流疾病，可通過質子泵抑制劑有效治療，但大多數消化不良人群屬于FD，對于FD的治療目前仍具有挑戰性。鹽酸阿考替胺口服片劑在消化道主要是通過抑制乙酰膽堿酯酶的機制起作用，可促進胃動力、改善胃容納障礙、增強胃底擴張。最早由日本Zeria新藥工業柱式會社研發，后由Astellas制藥與Zeria藥業在日本共同推出。

目前鹽酸阿考替胺的制備方法及類似方法可總結為以下路線：

方案1，采用2,4,5-三甲氧基苯甲酸作為原料與路易斯酸再酯系或酰胺系溶劑中反應得到2-羥基-4,5-二甲氧基苯甲酸。然后以甲苯為溶劑，以濃硫酸作為催化劑回流反應，得到中間體2-羥基-4,5-二甲氧基苯甲酸苯酯。之后將上述中間體與2-氨基4乙氧羰基-1,3-噻唑在硼酸三苯酯存在下，使用甲苯作溶劑，加熱反應生成2-[N-(4,5-二甲氧基-2-羥基苯甲酰基)氨基]4(乙氧羰基)-1,3-噻唑，最后與N,N二異丙基乙二胺在甲苯中加熱發生酯的胺解生成2-[N-(4,5-二甲氧基-2-羥基苯甲酰基)氨基]-4-[(2-二異丙基氨基乙基)氨基羰基]-1,3-噻唑，再經成鹽酸鹽操作得到目標化合物。該方法操作較煩，且需要加入三苯基硼酸酯作為反應助劑，此試劑價格貴，不利于工業化生產。

方案2，以2-羥基-4,5-二甲氧基苯甲酸為原料與光氣、雙光氣或三光氣在非極性溶劑中反應，生成環狀的酸酐中間體。該中間體可不經分離直接與2-氨基4-乙氧羰基-1,3-噻唑反應得到2-[N-(4,5-二甲氧基-2-羥基苯甲酰基)氨基]4(乙氧羰基)-1,3-噻唑。然后與N,N-二異丙基乙二胺在1,4-二氧六環中反應再經過與HCI成鹽酸鹽反應，可以得到目標產物鹽酸阿考替胺。該方法步驟1中采用的光氣、雙光氣劇毒，在工業使用中具有較大的危險性，并且反應時低溫控制較為嚴格，不利于工業化生產。

發明內容

本發明的目的是提供一種阿考替胺鹽酸鹽雜質的制備方法，反應條件溫和、操作簡單、成本低、收率高、適合工業化生產。

為實現上述目的，本發明提供了一種阿考替胺鹽酸鹽雜質的制備方法，包括下述步驟：

(1)將原料2,4,5-三甲氧基苯甲酸經酰氯化制得2,4,5-三甲氧基苯甲酰氯，再與2-氨基-4-乙氧基羰基-1,3-噻唑經酰胺化反應制得2-氨基-4-乙氧基羰基-1,3-噻唑(中間體1)；