[發(fā)明專利]一種高純度的1,4-雙[雙（2-氰基乙基）氨基]丁烷的制備方法在審
| 申請(qǐng)?zhí)枺?/td> | 202010439209.3 | 申請(qǐng)日： | 2020-05-22 |
| 公開（公告）號(hào)： | CN111484427A | 公開（公告）日： | 2020-08-04 |
| 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人： | 吳輝;竇國華;王劍平;喬苗;于小萍 | 申請(qǐng)（專利權(quán)）人： | 山東新華制藥股份有限公司 |
| 主分類號(hào)： | C07C253/30 | 分類號(hào)： | C07C253/30;C07C255/24;C07C253/34 |
| 代理公司： | 青島發(fā)思特專利商標(biāo)代理有限公司 37212 | 代理人： | 耿霞 |
| 地址： | 255086 山東省*** | 國省代碼： | 山東;37 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 一種 純度 乙基 氨基 丁烷 制備 方法 | ||
本發(fā)明提供了一種高純度的1,4?雙[雙(2?氰基乙基)氨基]丁烷的制備方法，以1,4?丁二胺和丙烯腈為原料，水為溶劑，經(jīng)過反應(yīng)、過濾、洗滌、干燥制得，1,4?丁二胺和丙烯腈的摩爾配比為1,4?丁二胺：丙烯腈＝1:4.1～4.3；反應(yīng)溶劑水的用量按g/ml重量體積比是1,4?丁二胺：水＝1:8～30；反應(yīng)溫度為35～43℃；本發(fā)明的技術(shù)方案降低丙烯腈投料配量，比理論值摩爾配比1:4略高，在合適的溫度下，產(chǎn)物可以隨反應(yīng)進(jìn)程析出，反應(yīng)結(jié)束，過濾洗滌即可；產(chǎn)物中少量雜質(zhì)水洗除去，不需要進(jìn)行重結(jié)晶，后處理過程簡單。
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及藥物合成領(lǐng)域，具體涉及的是比沙洛姆中間體1,4-雙[雙(2-氰基乙基)氨基]丁烷制備方法。
背景技術(shù)
比沙洛姆(bixalomer)是一種胺基磷結(jié)合劑，由安斯泰來制藥公司(AstellasPharma)開發(fā)，2012年在日本上市，商品名Kiklin。比沙洛姆口服后不被吸收，通過降低胃腸道的血清磷濃度，從而抑制磷酸鹽吸收。
1,4-雙[雙(2-氰基乙基)氨基]丁烷是比沙洛姆制備過程中重要的中間體，化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：
現(xiàn)有的制備方法為：
(1)文獻(xiàn)Synthetic Communications,44(22)，3337-3345；2014。具體制備過程是水做溶劑，1,4-丁二胺與大量過量的丙烯腈(摩爾比1:8)在80℃下反應(yīng)，減壓蒸餾除去過量的丙烯腈和溶劑水，剩余為產(chǎn)物。
該制備方法，蒸餾后產(chǎn)物由于沒有析晶過程，純度難以提高。為了使反應(yīng)完全，丙烯腈大量過量投入(摩爾比1:8)，超出理論摩爾比(1:4)一倍。由于丙烯腈易揮發(fā)，蒸餾過程存在泄露風(fēng)險(xiǎn)，造成污染和浪費(fèi)。
(2)文獻(xiàn)“精細(xì)化工”，18(7)，414-416，420。具體制備過程是水做溶劑，乙酸做催化劑，1,4-丁二胺與大量過量的丙烯腈(摩爾比1:6.5)回流反應(yīng)，減壓蒸餾，剩余物用甲醇重結(jié)晶，得到產(chǎn)物。
該制備方法，蒸餾后產(chǎn)物重結(jié)晶，純度提高，但是增加了操作步驟，生產(chǎn)工序繁瑣，生產(chǎn)成本高。為了使反應(yīng)完全，丙烯腈大量過量投入(摩爾比1:6.5)，超出理論摩爾比(1:4)60％。由于需要蒸餾，同樣存在丙烯腈蒸餾過程泄露風(fēng)險(xiǎn)。
本發(fā)明申請(qǐng)人考察了文獻(xiàn)方法，按文獻(xiàn)方法操作，丙烯腈過量較多，由于丙烯腈可以溶解一部分產(chǎn)物，反應(yīng)結(jié)束，即使降溫產(chǎn)物也難以析出，需要蒸出丙烯腈，產(chǎn)物才可以析出。析出后產(chǎn)物為塊狀，需要增加粉碎過程。(見實(shí)施例中的對(duì)比例1)
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種高純度的1,4-雙[雙(2-氰基乙基)氨基]丁烷的制備方法，以1,4-丁二胺和丙烯腈為原料，水為溶劑，經(jīng)過反應(yīng)、過濾、洗滌、干燥制得，1,4-丁二胺和丙烯腈的摩爾配比為1,4-丁二胺：丙烯腈＝1:4.1～4.3；反應(yīng)溶劑水的用量按g/ml重量體積比是1,4-丁二胺：水＝1:8～30；反應(yīng)溫度為35～43℃。
所述的一種高純度的1,4-雙[雙(2-氰基乙基)氨基]丁烷的制備方法，1,4-丁二胺和丙烯腈的摩爾配比為1,4-丁二胺：丙烯腈＝1:4.15～4.25；反應(yīng)溶劑水的用量按g/ml重量體積比是1,4-丁二胺：水＝1:10～16；反應(yīng)溫度為38～40℃。
所述的一種高純度的1,4-雙[雙(2-氰基乙基)氨基]丁烷的制備方法，1,4-丁二胺和丙烯腈的摩爾配比為1,4-丁二胺：丙烯腈＝1:4.2；反應(yīng)溶劑水的用量按g/ml重量體積比是1,4-丁二胺：水＝1:12。
本發(fā)明所要解決的問題是在背景技術(shù)的基礎(chǔ)上提供一種操作簡便，純度高的1,4-雙[雙(2-氰基乙基)氨基]丁烷制備方法，反應(yīng)式：
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