[發(fā)明專利]一種高效抗腫瘤活性多肽Tubulysin M的制備方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202010438990.2
• 申請(qǐng)日: 2020-05-22
• 公開（公告）號(hào): CN111690036A
• 公開（公告）日: 2020-09-22
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 吳正治;龍伯華
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 深圳市老年醫(yī)學(xué)研究所;吳正治
• 主分類號(hào): C07K5/078
• 分類號(hào): C07K5/078;C07K1/02;C07K1/16
• 代理公司: 重慶宏知億知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(特殊普通合伙) 50260
• 代理人: 梁山丹

本發(fā)明提供了一種高效抗腫瘤活性多肽Tubulysin M的制備方法，包括步驟S1，提供化合物2；步驟S2，以化合物2作為關(guān)鍵原料制備活性多肽Tubulysin M。本發(fā)明的制備方法采用了創(chuàng)新性的路線，優(yōu)化了活性多肽Tubulysin M的全合成過(guò)程，總產(chǎn)率較高，立體選擇性好。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物的技術(shù)領(lǐng)域，更具體地，涉及一種高效抗腫瘤活性多肽TubulysinM的制備方法。

背景技術(shù)

四肽化合物Tubulysins是2000年由Hofle等從粘細(xì)菌中提取出來(lái)的，但其晶體結(jié)構(gòu)直到2004年才被確定下來(lái)。Tubulysin A-Z是一個(gè)家族化合物，見(jiàn)表1，它們都屬于天然產(chǎn)物。

表1 Tubulysins家族化合物的結(jié)構(gòu)式

活性多肽Tubulysin M是化學(xué)家通過(guò)結(jié)構(gòu)改造得到，即將敏感的縮醛替換為穩(wěn)定的甲基。研究發(fā)現(xiàn)活性多肽Tubulysin M對(duì)人癌細(xì)胞顯示出極強(qiáng)的細(xì)胞毒活性，IC₅₀值在較低的納摩爾范圍內(nèi)，見(jiàn)表2(參考文獻(xiàn)J.Am.Chem.Soc.,2016,138(5):1698-1708)。活性多肽Tubulysin M是一種具有細(xì)胞毒性活性微管溶素，抑制微管蛋白聚合并導(dǎo)致細(xì)胞周期停滯和凋亡。此外，研究表明活性多肽Tubulysin M同時(shí)還具有抑制血管新生和抗多重耐藥性的優(yōu)點(diǎn)。在水溶性方面活性多肽Tubulysin M相比其它抗癌藥物有著明顯的優(yōu)勢(shì)，其對(duì)特定的癌細(xì)胞表現(xiàn)出超強(qiáng)的抗癌活性，使其成為新型抗癌新藥研發(fā)中頗受關(guān)愛(ài)的目標(biāo)分子之一。

表2活性多肽Tubulysin M對(duì)人癌細(xì)胞的體外細(xì)胞毒活性

從活性多肽Tubulysin M較短幾年的發(fā)展歷程看，活性多肽Tubulysin M以其獨(dú)有的生物活性正在受到越來(lái)越多人的關(guān)注，已經(jīng)成為抗腫瘤藥物中的明星分子。但其合成并不理想，至今活性多肽Tubulysin M及其類似物化學(xué)合成上報(bào)道的文獻(xiàn)的合成路線大部分不是很完美，存在很大進(jìn)一步探索的空間。

因此，如何提供一條簡(jiǎn)潔快速，可以大量合成的路線對(duì)活性多肽Tubulysin M的進(jìn)一步生物研究及實(shí)現(xiàn)臨床應(yīng)用具有重要意義。

有鑒于此，特提出本申請(qǐng)。

發(fā)明內(nèi)容

為了解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明提供了一種活性多肽Tubulysin M的制備方法，該制備方法采用了創(chuàng)新性的路線，優(yōu)化了活性多肽Tubulysin M的全合成過(guò)程，總產(chǎn)率較高，立體選擇性好。

為了達(dá)到上述技術(shù)效果，本發(fā)明采用的技術(shù)方案的基本思路如下：

一種高效抗腫瘤活性多肽Tubulysin M的制備方法，所述制備方法包括：

步驟S1，提供化合物2；

步驟S2，以化合物2作為關(guān)鍵原料制備活性多肽Tubulysin M；

其中，化合物2的化學(xué)式如下：

活性多肽Tubulysin M的化學(xué)式如下：

作為一種實(shí)施方式，所述步驟S2采用如下合成路線：

其中，上述反應(yīng)式中使用的化合物3、化合物7和化合物9的化學(xué)式如下：

包括如下步驟：