[發明專利]一種富馬酸替諾福韋艾拉酚胺組合物

在審

• 申請號: 202010431228.1
• 申請日: 2020-05-20
• 公開（公告）號: CN111419811A
• 公開（公告）日: 2020-07-17
• 發明（設計）人: 常珍;安明;況斌;呂寧;張嬋娟;王東冬;王艷麗;東廣振;蔡琳;李曉斌
• 申請（專利權）人: 北京華睿鼎信科技有限公司;湖南明瑞制藥有限公司
• 主分類號: A61K9/20
• 分類號: A61K9/20;A61K31/675;A61K47/26;A61P1/16;A61P31/20
• 代理公司: 北京市誠輝律師事務所 11430
• 代理人: 范盈

本發明描述了一種富馬酸替諾福韋艾拉酚組合物及其制備方法。該組合物包含作為活性成分的富馬酸替諾福韋艾拉酚胺及藥學上可接受的輔料包括稀釋劑，潤滑劑和流動劑。相比于現有技術，本發明制備的富馬酸替諾福韋艾拉酚胺組合物具有制備工藝簡單，產品穩定的特點，且患者無需用水送服，尤其適合吞咽困難患者或在無法獲及水等液體的情況下的用藥，更重要的是本發明的藥物組合物口感良好，極大增加了患者的用藥順應性。

技術領域

本發明屬于藥物制劑領域，涉及一種藥物組合物及其制備方法，特別涉及一種制備工藝簡單，產品穩定，無需用水送服，服藥方便，且能有效掩蓋主藥苦味，更適合吞咽困難患者或在無法獲及水等液體的情況下用藥的富馬酸替諾福韋艾拉酚胺咀嚼片及其制備方法。

背景技術

慢性乙型肝炎(HBV)在全球范圍的流行呈高發態勢，尤其是乙型肝炎病毒的耐藥變異性以及乙肝病毒DNA片段嵌入到肝細胞中，使得徹底治愈慢性乙型肝炎成為人類面臨的一個巨大挑戰，全球科學家和各大制藥公司在這一治療領域內一直投入著高度關注和巨額資金進行藥物的研發。

核苷類似物用于慢性乙肝的治療，其抗病毒作用和重要地位逐步得到廣泛認可。但隨著臨床實踐的深入，人們逐漸認識到前期臨床使用的核苷類物(如拉米夫定，阿德福韋，替比夫定甚至是后期上市的恩替卡韋)都均不同程度存在誘發患者耐藥的風險，從而降低病毒對其他藥物的敏感性，這為后續抗病毒治療帶來了困境。目前臨床上HBV對核苷(酸)類似物的耐藥已經成為慢乙肝治療的一大難點。

由吉利德研發的替諾福韋(PMPA)及后續進行結構修飾的替諾福韋二吡呋酯(TDF)給慢性乙肝的治療帶來了曙光，自其2008年陸續在世界各國上市以來，TDF在世界范圍內被認為是抗病毒活性最強的核苷類似物，而且幾乎不存在耐藥性的問題，現已成為慢性乙肝的一線治療藥物。

吉利德對替諾福韋繼續進行的深入研究以解決用藥的安全性問題，開發出了另一個替諾福韋結構類似物富馬酸替諾福韋艾拉酚胺(Tenofovir Alafenamide Fumarate，TAF)(式1)，它是替諾福韋的前藥，在體內水解為替諾福韋，然后通過細胞酶的磷酸化形成二磷酸替諾福韋，二磷酸替諾福韋通過與天然底物5-三磷酸脫氧腺苷競爭，并且在與DNA整合后終止DNA鏈，從而抑制HIV-1反轉錄酶和HBV反轉錄酶的活性。

臨床結果顯示TAF在僅有TDF的十分之一劑量(25mg)時，就具有非常高的抗病毒療效，研究數據證明了TAF 25mg相對于TDF300mg的臨床療效的非劣效性，同時也可改善腎功能和骨骼方面的副作用，增加患者的用藥安全性。TAF片(商品名：Vemlidy，規格為25mg，劑型為片劑)首先于2016年在美國的批準上市，后分別在日本、歐盟和中國等世界范圍內陸續獲批上市，用于成人和青少年慢性乙型肝炎的治療。

富馬酸替諾福韋艾拉酚胺作為替諾福韋的前藥，其化學結構決定了該化合物具有極不穩定的缺點，分子結構中的磷酯鍵容易發生水解生成PMPA、單苯基PMPA、PMPA單酰胺化物等雜質，所以富馬酸替諾福韋艾拉酚胺制劑工藝中需要著重關注的問題是如何防止主藥發生降解，提高主藥的穩定性。

原研品TAF片(Vemlidy)為包薄膜衣的普通片劑，而在專利CN201811632863中公開了一種諾福韋艾拉酚胺的腸溶片劑，雖然該方面避免了主藥在胃酸中可能發生的降解，但患者服藥時仍必須用水等液體送服，這導致患者在無法獲及水等液體的環境下用藥的不方便，而且對于吞咽困難的患者，吞服藥片也是一個巨大挑戰。

目前，國內外均尚無富馬酸替諾福韋艾拉酚胺咀嚼片的研究開發，本發明不僅可以豐富富馬酸替諾福韋艾拉酚胺的臨床用藥劑型，更重要的是可以讓吞咽困難患者或在缺水的環境下方便的用藥。