[發(fā)明專利]與目標-藥物偶聯(lián)物并用的亞甲基氨基甲酸酯連接物

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202010418302.6
• 申請日: 2014-12-19
• 公開（公告）號: CN111558049A
• 公開（公告）日: 2020-08-21
• 發(fā)明（設計）人: R·克拉考斯基;S·杰弗瑞;P·伯克
• 申請（專利權）人: 西雅圖基因公司
• 主分類號: A61K47/68
• 分類號: A61K47/68;A61K47/60;A61P35/00;A61P37/06
• 代理公司: 上海專利商標事務所有限公司 31100
• 代理人: 楊昀

1.一種配體-藥物偶聯(lián)物化合物，其具有式II：

或其醫(yī)藥學上可接受的鹽，其中

R、R¹和R²各自為H，L為配體單元，其中所述配體單元來自完整抗體或者抗體的抗原結合片段，其中所述抗體或抗體片段特異性結合癌細胞的目標抗原以在所述癌細胞中胞內釋放細胞毒性劑；

Z為延伸體單元；

B為任選的分支單元，且當下標t大于1時存在且當下標t為1時不存在；

A為任選的連接體單元；

D為藥物單元，其已將所述細胞毒性劑的脂族羥基或巰基官能團納入所示亞甲基氨基甲酸酯單元中，

T*為來自納入所述亞甲基氨基甲酸酯單元中的所述官能團的氧原子或硫原子；

X為可活化的自分解型部分，其中所述可活化的自分解型部分具有式(i)的結構

其中，W為活化單元，其中所述活化單元為肽殘基；Y為自分解型間隔體單元，

其中根據存在或不存在A和/或B而定，波浪線指示W與A、B或Z的共價連接，且星號(*)指示Y與亞甲基氨基甲酸酯單元的共價連接，

且其中，所述肽殘基由式(XV)、(XVI)或(XVII)表示：

其中R²⁰及R²¹為如下：

其中R²⁰、R²¹及R²²為如下：

其中R²⁰、R²¹、R²²及R²³為如下：

其中，鄰接于式XV、XVI或XVII的羰基碳原子的波浪線指示與Y的共價連接，且鄰接于氮原子的波浪線是式(i)的波浪線且指示與A、B或Z的共價連接；且

其中，自分解型部分具有如下所示的結構：

其中鄰接氮原子的波浪線指示與式XV、XVI或XVII的羰基碳原子的共價連接，其中如此限定的酰胺鍵可通過腫瘤相關蛋白酶切割以起始所述細胞毒性劑的胞內釋放；以及

星號(*)為式(i)中的星號，指示芐基碳原子與亞甲基氨基甲酸酯單元氧原子的共價連接；

Q為-C₁-C₈烷基或-O-(C₁-C₈烷基)；下標m為0、1或2；或者

其中可活化的自分解型部分(X)具有式(ii)的結構：

其中，其中根據存在或不存在A和/或B而定，波浪線指示Y與A、B或Z的共價連接，且星號(*)指示Y與亞甲基氨基甲酸酯部分的共價連接，

W為活化單元，其中所述活化單元為糖部分；

Y為自分解型間隔體單元，

其中，式(ii)是具有式XIXa或XIXb結構的葡糖苷酸單元：

其中Su為糖部分，-O'-表示可被糖苷酶切割以起始毒性劑胞內釋放的糖苷鍵的氧原子；

R^1S、R^2S及R^3S獨立地為氫、鹵素、-CN或-NO₂；且

其中鄰近氮原子的波浪線是式(ii)的部分，指示與A、B或Z的共價連接；

且與芐基碳原子相鄰的星號(*)是式(ii)中的星號，指示與亞甲基氨基甲酸酯單元氧原子的共價連接；

下標t在1至4范圍內；且

下標p為在1至16范圍內的整數。

2.如權利要求1所述的配體-藥物偶聯(lián)物化合物，其中D為對應于含脂族醇細胞毒性劑的藥物單元，其中該配體-藥物偶聯(lián)物化合物內的D的連接通過該脂族醇的羥基官能團的氧原子，從而T*表示來自該官能團的該氧原子。

3.如權利要求1所述的配體-藥物偶聯(lián)物化合物，其中D為對應于含巰基細胞毒性劑的藥物單元，其中該配體-藥物偶聯(lián)物化合物內的D的連接通過該巰基官能團的硫原子，從而T*表示來自該官能團的該硫原子。

4.如權利要求1所述的配體-藥物偶聯(lián)物化合物，其中B不存在且下標t為1。