[發明專利]登革病毒的修飾性mRNA疫苗

在審

• 申請號: 202010415324.7
• 申請日: 2020-05-15
• 公開（公告）號: CN113663063A
• 公開（公告）日: 2021-11-19
• 發明（設計）人: 不公告發明人
• 申請（專利權）人: 上海市公共衛生臨床中心
• 主分類號: A61K39/12
• 分類號: A61K39/12;A61K9/127;A61P31/14;C12N15/62
• 代理公司: 上海一平知識產權代理有限公司 31266
• 代理人: 徐迅;祝蓮君

本發明提供了登革病毒的修飾性mRNA疫苗。具體地，本發明提供了一種登革病毒的mRNA疫苗組合物，它含有：(a)用于表達登革病毒的免疫原的mRNA，所述的登革病毒的免疫原選自下組：E80蛋白(即包膜蛋白E的膜外部分)、prME蛋白、NS1、或其組合；和(b)藥學上可接受的載體。實驗表明，本發明的mRNA疫苗一方面能夠誘導超強水平的中和抗體，比其它疫苗在小鼠中能誘導出的抗體水平高10?50倍，另一方面能夠誘導針對登革病毒的強的T細胞反應，從而同時為經免疫的動物提供完全保護。

技術領域

本發明屬于生物醫藥領域，更具體地涉及登革病毒的修飾性mRNA疫苗。

背景技術

登革病毒(Dengue virus)屬于黃病毒科、黃病毒屬。通過埃及伊蚊和白紋伊蚊等傳播，可引起登革熱和登革出血熱等嚴重癥狀，在全球熱帶和亞熱帶地區廣泛地傳播，每年約有3.9億人感染登革病毒。登革病毒感染者多數無明顯癥狀，發病者呈現頭痛、發熱、肌痛和關節炎痛等癥狀，重則可能危及生命。登革熱患者若被不同血清型的登革病毒二次感染，則會增大出現重癥登革熱的可能性。

登革病毒屬于有包膜的單鏈RNA病毒，含有四個血清型(DENV-1、DENV-2、DENV-3和DENV-4)，其編碼三種病毒結構蛋白(C、prM、E)以及七種非結構蛋白(NS1、NS2a、NS2b、NS3、NS4a、NS4b、NS5)。包膜蛋白E蛋白是跨膜蛋白，其膜外部分占總蛋白的80％(E80)、由三個結構域EDI、EDII、EDIII組成。

目前登革病毒的亞單位重組疫苗主要包括亞單位蛋白疫苗、腺病毒載體疫苗以及DNA疫苗。

有效疫苗應該是可以同時預防四個血清型的登革病毒。目前唯一市的登革病毒疫苗是法國賽諾菲巴斯德公司研制開發的四價嵌合減毒疫苗(Dengvaxia)，但是在2018年初，接種該疫苗的17名兒童死于登革病毒感染，部分人群出現皮疹。賽諾菲稱，該疫苗對于已經接觸過蚊媒病毒感染的人可以發揮保護作用，但對以前未接觸過的人，有可能會造成感染惡化。

因此，本領域迫切需要開發新的更有效地誘導針對登革病毒的中和抗體并提供更有效保護的登革病毒疫苗。

發明內容

本發明的目的就是提供新的更有效地誘導針對登革病毒的中和抗體并提供更有效保護的登革病毒疫苗。

在本發明的第一方面，提供了一種登革病毒的mRNA疫苗組合物，所述的疫苗組合物含有：

(a)用于表達登革病毒的免疫原的mRNA，所述的登革病毒的免疫原選自下組：E80蛋白(即包膜蛋白E的膜外部分)、prME蛋白、NS1、或其組合；和

(b)藥學上可接受的載體。

在另一優選例中，所述的登革病毒選自下組：血清型DENV-1、血清型DENV-2、血清型DENV-3、DENV-4或其組合。

在另一優選例中，所述的登革病毒為血清型DENV-2。

在另一優選例中，所述的mRNA具有式I結構：

Z1-Z2-Z3-Z4-Z5-Z6 (I)

式中，

Z1為無或5'加帽元件；

Z2為5'-UTR元件；

Z3為信號肽編碼序列，優選地Z3為IgE信號肽編碼序列；

Z4為登革病毒免疫原編碼序列，其中登革病毒免疫原選自下組：E80蛋白、prME蛋白、和NS1；

Z5為3-UTR元件；

Z6為polyA尾部元件。