[發明專利]硫酸特布他林中間體及其制備方法和利用其制備硫酸特布他林的方法

有效

• 申請號: 202010350331.3
• 申請日: 2020-04-28
• 公開（公告）號: CN111499528B
• 公開（公告）日: 2023-06-20
• 發明（設計）人: 楊遠云;張弘;鄭陽;楊柳
• 申請（專利權）人: 成都瑞特恩科技有限公司
• 主分類號: C07C225/16
• 分類號: C07C225/16;C07C221/00;C07C67/287;C07C69/16;C07C45/63;C07C49/84;C07C213/06;C07C215/60
• 代理公司: 成都虹橋專利事務所(普通合伙) 51124
• 代理人: 張小麗

本發明公開了一種硫酸特布他林中間體及其制備方法和利用其制備硫酸特布他林的方法，屬于醫藥化學技術領域。本發明為提供一種反應條件溫和、收率高、綠色環保的硫酸特布他林制備新方法，首先提供了一種式I所示硫酸特布他林中間體；然后以10％Pd/C為催化劑，醇水溶液為溶劑，氫化還原得式II硫酸特布他林。本發明將式I的游離堿鹽酸鹽或氫溴酸鹽在氫化還原之前轉化為式I，然后氫化還原后直接得到特布他林硫酸鹽，避免了極不穩定的特布他林游離堿單獨出現，具有反應條件溫和、產品收率高、純度高、生產成本低等優點，有利于實現其工業化生產。

技術領域

本發明屬于醫藥化學技術領域，具體涉及一種硫酸特布他林中間體及其制備方法和利用其制備硫酸特布他林的方法。

背景技術

特布他林(terbutaline)化學名為1-(3,5-二羥基苯基)-2-叔丁氨基乙醇,是一種腎上腺素β2受體(β2受體)激動藥,是目前平喘的主要藥物之一。該藥對β2受體具有高度選擇性,心臟副作用小,適用于伴有高血壓、冠心病等心血管疾病的哮喘病人。具有療效高、起效快、作用時間長、副作用小等優點。β2受體激動藥的臨床應用以吸入治療為首選,是輕、中度哮喘病人頗為有效的方法,副作用小。

根據國內外文獻調研，特布他林的合成方法主要是：由3,5-二乙酰氧基苯乙酮或3,5-二芐氧基苯乙酮為原料，經溴化得到2-溴代-3,5-二乙酰氧基苯乙酮或2-溴代-3,5-二芐氧基苯乙酮，再與N-芐基叔丁胺胺化縮合得到2-N-芐基叔丁胺基-3,5-二乙酰氧基苯乙酮或2-N-芐基叔丁胺基-3,5-二芐氧基苯乙酮，最后經10％的Pd-C加壓氫解脫芐和還原羰基或采用硼氫化鈉還原羰基得2-叔丁胺基-1-(3,5-二乙酰氧基苯基)乙醇或2-叔丁胺基-1-(3,5-二羥基苯基)乙醇，2-叔丁胺基-1-(3,5-二乙酰氧基苯基)乙醇經氫溴酸水解得2-叔丁胺基-1-(3,5-二羥基苯基)乙醇。上述方法涉及的主要反應式為：

上述的合成方法主要存在以下缺點：第一，需要在反應釜中進行高壓反應，對安全性要求高；第二，用硼氫化鈉還原羰基雖然可以避免加壓反應，但還原后的反應液后處理困難；由于硼氫化鈉還原羰基后產生的硼酸鹽和特布他林游離堿或游離堿與酸所形成的鹽其水溶性均特別好，因此想要將其從水溶液中分離出來比較困難；第三，采用“先還原-后成硫酸鹽”的方式，還原條件較苛刻，特布他林游離堿提取難度大，且游離堿性質極不穩定，導致產品質量及收率下降；第四，反應需要采用氯仿、苯等一類有機溶劑。

發明內容

本發明的目的是提供一種反應條件溫和、收率高、綠色環保的硫酸特布他林制備新方法。

基于上述目的，本發明首先提供了一種硫酸特布他林中間體，其結構式如式I所示：

其中，R為H或芐基。

本申請進一步提供了上述硫酸特布他林中間體的制備方法，其合成路線如下：

其中，R’為乙酰基或芐基；當R’為乙酰基時，R為H，當R’為芐基時，R為芐基；

包括以下步驟：

A、化合物1與溴素反應，得化合物2；

B、化合物2與化合物3反應，反應完畢，經回收溶劑后，得殘余物；

當R’為乙酰基時，殘余物用鹽酸或氫溴酸提取，酸水提取液經加熱水解，冷卻過濾，得化合物4鹽酸鹽或氫溴酸鹽(即2-芐基叔丁胺基-1-(3,5二羥基)苯乙酮鹽酸鹽或氫溴酸鹽)；

當R’為芐基時，殘余物加入有機溶劑，再用鹽酸或氫溴酸提取，合并酸水層，得化合物4鹽酸鹽或氫溴酸鹽水溶液(即2-芐基叔丁胺基-1-(3,5二芐氧基)苯乙酮鹽酸鹽或氫溴酸鹽水溶液)；