[發明專利]硫酸特布他林中間體及其制備方法和利用其制備硫酸特布他林的方法

有效

• 申請號: 202010350331.3
• 申請日: 2020-04-28
• 公開（公告）號: CN111499528B
• 公開（公告）日: 2023-06-20
• 發明（設計）人: 楊遠云;張弘;鄭陽;楊柳
• 申請（專利權）人: 成都瑞特恩科技有限公司
• 主分類號: C07C225/16
• 分類號: C07C225/16;C07C221/00;C07C67/287;C07C69/16;C07C45/63;C07C49/84;C07C213/06;C07C215/60
• 代理公司: 成都虹橋專利事務所(普通合伙) 51124
• 代理人: 張小麗

1.硫酸特布他林中間體的制備方法，其特征在于：合成路線如下：

其中，R’為乙酰基或芐基；當R’為乙酰基時，R為H，當R’為芐基時，R為芐基；

包括以下步驟：

A、化合物1與溴素反應，得化合物2；

B、化合物2與化合物3反應，反應完畢，經回收溶劑后，得殘余物；

當R’為乙酰基時，殘余物用鹽酸或氫溴酸提取，酸水提取液經加熱水解，冷卻過濾干燥，得化合物4；

當R’為芐基時，殘余物加入有機溶劑，然后用鹽酸或氫溴酸提取，合并酸水層，得化合物4的水溶液；

C、將化合物4配成水和有機溶劑的混合溶液，加入堿堿化游離后，分得有機層，再向有機層加入硫酸成鹽，得式I化合物；

步驟B中，化合物2與化合物3的反應條件為：以酮為溶劑，回流反應2～4h；所述酮為丁酮、2-戊酮、甲基異丙基甲酮或甲基叔丁基酮中的至少一種；

步驟C中，堿化游離的條件為：加堿中和至反應液pH為8～9，所述堿為碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉或氫氧化鉀；硫酸成鹽的條件為：硫酸調節有機層pH至5±0.2。

2.根據權利要求1所述硫酸特布他林中間體的制備方法，其特征在于：步驟A中，化合物1與溴素的摩爾比為1：1～1.3。

3.根據權利要求1所述硫酸特布他林中間體的制備方法，其特征在于：步驟A的具體操作為：將化合物1溶于二氯甲烷，向其中滴加少量溴素-二氯甲烷溶液引發反應，然后冷卻至10℃以下繼續滴加溴素-二氯甲烷液，滴加完畢后，反應液經水洗滌、濃縮，無水乙醇結晶，得化合物2。

4.根據權利要求1所述硫酸特布他林中間體的制備方法，其特征在于：步驟B中，化合物2與化合物3的摩爾比1：2～3。

5.根據權利要求4所述硫酸特布他林中間體的制備方法，其特征在于：步驟B中，所述酮為丁酮。

6.根據權利要求1所述硫酸特布他林中間體的制備方法，其特征在于：步驟B中，鹽酸或氫溴酸的濃度為0.5mol～1.5mol/L，采用薄層法監控提取是否完全；當R’為乙酰基時，所述加熱水解的條件為：30～60℃保溫反應，水解終點采用薄層方法監控。

7.根據權利要求1所述硫酸特布他林中間體的制備方法，其特征在于：步驟C中，所述堿為碳酸鈉或碳酸鉀。

8.制備硫酸特布他林的方法，其特征在于：合成路線如下：在權利要求1～7任一項制備方法的基礎上，還包括以下步驟：

以10％Pd/C為催化劑，醇水溶液為溶劑，通入H₂，將式I硫酸特布他林中間體還原，得式II硫酸特布他林。

9.根據權利要求8所述的制備硫酸特布他林的方法，其特征在于：式I化合物與10％Pd/C的質量比為1：0.02～0.1。

10.根據權利要求9所述的制備硫酸特布他林的方法，其特征在于：式I化合物與10％Pd/C的質量比為1：0.03～0.05。

11.根據權利要求8所述的制備硫酸特布他林的方法，其特征在于：醇水溶液為含量50％～95％的甲醇水溶液或乙醇水溶液。

12.根據權利要求11所述的制備硫酸特布他林的方法，其特征在于：醇水溶液為含量60％～90％的甲醇水溶液或乙醇水溶液。

13.根據權利要求8所述的制備硫酸特布他林的方法，其特征在于：式I化合物與醇水溶液的用量比為1g：10～20mL。

14.根據權利要求13所述的制備硫酸特布他林的方法，其特征在于：式I化合物與醇水溶液的用量比為1g：15mL。