[發(fā)明專(zhuān)利]一種柳氮磺胺吡啶雜質(zhì)D的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202010344080.8
• 申請(qǐng)日: 2020-04-27
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN111410631B
• 公開(kāi)（公告）日: 2022-03-08
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 魏德勝;王鵬飛;張池;劉春;魏常青
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 梯爾希（南京）藥物研發(fā)有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07D213/76
• 分類(lèi)號(hào): C07D213/76
• 代理公司: 江蘇圣典律師事務(wù)所 32237
• 代理人: 賀翔

本發(fā)明公開(kāi)了一種柳氮磺胺吡啶雜質(zhì)D的制備方法，屬于藥物雜質(zhì)合成領(lǐng)域，提供一種工藝設(shè)計(jì)合理，可操作性強(qiáng)，產(chǎn)物易提純，純度高，得率高，可實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)的柳氮磺胺吡啶雜質(zhì)D的制備方法。本發(fā)明以對(duì)硝基苯磺酰氯和2?硝基苯酚為起始原料，經(jīng)9步反應(yīng)合成得到柳氮磺胺吡啶EP雜質(zhì)D，通過(guò)大量實(shí)驗(yàn)篩選出最優(yōu)的制備步驟和反應(yīng)條件，整個(gè)工藝設(shè)計(jì)合理，可操作性強(qiáng)，本發(fā)明制備得到的柳氮磺胺吡啶雜質(zhì)D，純度可達(dá)98%以上，收率可達(dá)80%以上。本發(fā)明制備得到的柳氮磺胺吡啶雜質(zhì)D可為柳氮磺胺吡啶研究提供標(biāo)準(zhǔn)品，可用于探究該藥物在生物體內(nèi)的代謝過(guò)程，在臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究中具有極大的應(yīng)用研究?jī)r(jià)值。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物雜質(zhì)合成領(lǐng)域，尤其涉及一種柳氮磺胺吡啶雜質(zhì)D的制備方法。

背景技術(shù)

柳氮磺胺吡啶{5-[對(duì)-(2-吡啶胺磺酰基)苯]偶氮水楊酸}為磺胺類(lèi)抗菌藥，其結(jié)構(gòu)式為：

美國(guó)輝瑞于1941年在瑞士上市，具有抗菌、抗風(fēng)濕和免疫抑制作用。柳氮磺胺吡啶在腸道內(nèi)被該處細(xì)菌分解為磺胺吡啶與5-氨基水楊酸，磺胺吡啶有微弱的抗菌作用，它在藥物分子中主要起載體作用，阻止5-氨基水楊酸在胃和十二指腸部位吸收，僅在腸道堿性條件下，腸道微生物使重氮鍵斷裂而釋出有效成分，其機(jī)制目前認(rèn)為主要是5-氨基水楊酸與大腸壁結(jié)締組織絡(luò)合后較長(zhǎng)時(shí)間停留在腸壁組織中起到抗菌消炎和免疫抑制作用，減少大腸桿菌和梭狀芽胞桿菌，同時(shí)抑制腸前列腺素的合成(潰瘍性結(jié)腸炎患者前列腺素增加)以及其他炎癥介質(zhì)(白三烯)的合成，其抗風(fēng)濕作用可能是通過(guò)磺胺吡啶抑制腸道中的某些抗原性物質(zhì)而產(chǎn)生的，從而抑制強(qiáng)直性脊柱炎和類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的免疫過(guò)程。

柳氮磺胺吡啶在胃腸道幾無(wú)吸收，對(duì)結(jié)締組織有特別的親和力，并從腸壁結(jié)締組織中釋放出磺胺吡啶，該產(chǎn)品盡管是老產(chǎn)品，但是市場(chǎng)需求仍很大，尤其是對(duì)其質(zhì)量要求越來(lái)越高。柳氮磺胺吡啶雜質(zhì)D作為它最重要的雜質(zhì)之一，在生產(chǎn)成中，很容易有殘留，而且很難除去，所以得到純的柳氮磺胺吡啶雜質(zhì)D，對(duì)柳氮磺胺吡啶和柳氮磺胺吡啶雜質(zhì)D的性質(zhì)、對(duì)人體的危害以及代謝機(jī)制有著重要的醫(yī)學(xué)研究?jī)r(jià)值，目前還沒(méi)有關(guān)于柳氮磺胺吡啶雜質(zhì)D的合成方法的報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供了一種柳氮磺胺吡啶雜質(zhì)D的制備方法，解決了現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種工藝設(shè)計(jì)合理，可操作性強(qiáng)，產(chǎn)物易提純，純度高，得率高，可實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)的柳氮磺胺吡啶雜質(zhì)D的制備方法。

為實(shí)現(xiàn)以上目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案：

一種柳氮磺胺吡啶雜質(zhì)D的制備方法，包括以下步驟：

(1)取對(duì)硝基苯磺酰氯(CAS：98-74-8)溶解在低沸點(diǎn)的非極性溶劑中，加入強(qiáng)堿、醇，所述對(duì)硝基苯磺酰氯、醇和強(qiáng)堿的摩爾比為(1:1:1)-(1:25:25)，在反應(yīng)溫度為0℃～80℃下反應(yīng)8h-48h得到中間體II，中間體II的結(jié)構(gòu)式如下：

(2)取步驟(1)制得的中間體II溶解在極性溶劑中，加入還原劑，所述中間體II與金屬催化劑的質(zhì)量比為1:(0.05-0.5)，在反應(yīng)溫度為0～50℃下反應(yīng)4h-48h得到中間體III，中間體III的結(jié)構(gòu)式如下：

(3)取步驟(2)制得的中間體III溶解在非極性溶劑中，所述非極性溶劑與中間體III的體積比為(2:1)-(20:1)，加入過(guò)氧化試劑，反應(yīng)時(shí)間為4h-36h，制備得到中間體IV，中間體IV的結(jié)構(gòu)式如下：

(4)取中間體V鄰硝基酚(CAS：88-755)溶解在非極性溶劑中，所述非極性溶劑與中間體V的體積比為(2:1)-(20:1)，加入有機(jī)堿與氯甲醚，中間體V與所述有機(jī)堿當(dāng)量比為(1:1)-(1:5)，中間體V與氯甲醚當(dāng)量為(1:1.5)-(1:4)，反應(yīng)時(shí)間為8h-48h，制備得到中間體VI，中間體VI的結(jié)構(gòu)式如下：