[發(fā)明專利]一種2,3,4,5-四溴苯甲酸酯的合成方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202010331840.1
• 申請(qǐng)日: 2020-04-24
• 公開（公告）號(hào): CN111499513B
• 公開（公告）日: 2023-03-14
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 酈榮浩;康治軍
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 上海畢得醫(yī)藥科技股份有限公司
• 主分類號(hào): C07C69/76
• 分類號(hào): C07C69/76;C07C67/08
• 代理公司: 上海伯瑞杰知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 31227
• 代理人: 周一新

本發(fā)明公開了一種2,3,4,5?四溴苯甲酸酯的合成方法，包括：將2?氨基?4?溴苯甲酸與液溴啶在氫溴酸存在的條件下生成2?氨基?3,4,5?三溴苯甲酸，再在酸性條件下生成2?氨基?3,4,5?三溴苯甲酸，重氮化得2,3,4,5?四溴苯甲酸，成酯得到2,3,4,5?四溴苯甲酸酯。本發(fā)明提出一種新的2,3,4,5?四溴苯甲酸酯的合成方法，原料易得，反應(yīng)條件溫和，選擇性和收率高，工藝簡(jiǎn)單，成本低，可以大規(guī)模生產(chǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物合成中間體制備技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種2,3,4,5-四溴苯甲酸酯的合成方法，可作為藥物中間體用于制備蛋白激酶CK2抑制劑。

背景技術(shù)

現(xiàn)有技術(shù)中，2,3,4,5-四溴苯甲酸酯的合成方法，如世界專利號(hào)WO9632368A1公開了2,3,4,5-四溴苯甲酸酯的合成方法，采用以下合成路線：

其中記載四溴苯甲酸不易獲得，必須在酯化前合成；實(shí)際上四溴苯甲酸的酯化需要較長(zhǎng)的反應(yīng)時(shí)間(22～70小時(shí))，且需要使用金屬或有機(jī)金屬的酯化催化劑，反應(yīng)結(jié)束時(shí)需要對(duì)催化劑進(jìn)行復(fù)雜的去除和后處理，工藝繁瑣。因此，需要開發(fā)一種更簡(jiǎn)單、快速且成本低的方法，實(shí)現(xiàn)四溴鄰苯二酸酐高收率地轉(zhuǎn)化為四溴苯甲酸酯。另外，專利號(hào)WO9632368A1的合成方法中，醇類沸點(diǎn)要求高，副產(chǎn)物多，操作和后處理復(fù)雜，對(duì)儀器設(shè)備要求高，難以獲得純品且收率非常低，污染環(huán)境，難以放大化生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種新的2,3,4,5-四溴苯甲酸酯的合成方法，其作為用于合成高效、選擇性和可滲透細(xì)胞的蛋白激酶CK2抑制劑的藥物中間體。

上述2,3,4,5-四溴苯甲酸酯的合成路線如式(Ⅰ)所示：

具體地，包括以下步驟：

(1)將2-氨基-4-溴苯甲酸溶于氫溴酸中，滴加液溴，25～50℃攪拌2～5小時(shí)，沖入冰水中，乙酸乙酯萃取，硫代硫酸鈉水溶液洗滌，有機(jī)相干燥，旋干，得到2-氨基-3,4,5-三溴苯甲酸；

其中，2-氨基-4-溴苯甲酸和液溴的摩爾比為1：2～3；

(2)將2-氨基-3,4,5-三溴苯甲酸溶于氫溴酸和水的溶液中，加入亞硝酸鈉，0～5℃下攪拌半小時(shí)，滴加溴化銅的氫溴酸和水的溶液，回流過夜，倒入水中，乙酸乙酯萃取，硫代硫酸鈉洗滌，有機(jī)相干燥，旋干，得到2,3,4,5-四溴苯甲酸；

其中，2-氨基-3,4,5-三溴苯甲酸、亞硝酸鈉和溴化銅的摩爾比為1：1～2：1～1.5；

(3)2,3,4,5-四溴苯甲酸加入醇中，加入濃硫酸，回流，倒入水中，有機(jī)溶劑萃取，堿水溶液反洗，飽和食鹽水反洗，旋干，得到2,3,4,5-四溴苯甲酸酯；

其中，2,3,4,5-四溴苯甲酸和濃硫酸的摩爾比為1：1～1.8。

根據(jù)本發(fā)明所述合成2,3,4,5-四溴苯甲酸酯的某一實(shí)施方式，步驟(1)中，2-氨基-4-溴苯甲酸和液溴的摩爾比為1：2。

根據(jù)本發(fā)明所述合成2,3,4,5-四溴苯甲酸酯的某一些實(shí)施方式，步驟(2)中，2-氨基-3,4,5-三溴苯甲酸、亞硝酸鈉和溴化銅的摩爾比為1：2：1.5。

根據(jù)本發(fā)明所述合成2,3,4,5-四溴苯甲酸酯的某一些實(shí)施方式，步驟(2)中，氫溴酸和水的體積比為1：1。

根據(jù)本發(fā)明所述合成2,3,4,5-四溴苯甲酸酯的某一些實(shí)施方式，步驟(3)中，2,3,4,5-四溴苯甲酸和濃硫酸的摩爾比為1：1.8。

根據(jù)本發(fā)明所述合成2,3,4,5-四溴苯甲酸酯的一些實(shí)施方式，步驟(3)中，所述的醇包括但不限于甲醇、乙醇或異辛醇。