[發明專利]一種連續生產5-(N-乙基-N-2-羥乙基胺)-2-戊胺的方法

有效

• 申請號: 202010295422.1
• 申請日: 2020-04-15
• 公開（公告）號: CN111470988B
• 公開（公告）日: 2022-02-11
• 發明（設計）人: 黃志威;李雪梅
• 申請（專利權）人: 中國科學院蘭州化學物理研究所
• 主分類號: C07C215/14
• 分類號: C07C215/14;C07C213/02;B01J23/755;B01J23/83;B01J23/889;B01J23/825
• 代理公司: 南京利豐知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 32256
• 代理人: 王茹

本發明公開了一種連續生產5?(N?乙基?N?2?羥乙基胺)?2?戊胺的方法。其包括：在還原性氣氛中，將包含有5?(N?乙基?N?2?羥乙基胺)?2?戊酮和氮源的混合溶液連續輸入裝填有負載型納米鎳基催化劑的固定床反應器中，于壓力為0.2～2MPa，溫度為80～140℃，進料質量空速為0.2～1.0h^?1的條件下進行還原胺化反應，制得5?(N?乙基?N?2?羥乙基胺)?2?戊胺。本發明提供的方法在負載型納米Ni催化劑和氮源作用下可實現連續化生產5?(N?乙基?N?2?羥乙基胺)?2?戊胺；同時本發明中的催化劑成本低，生產效率高，穩定性好，操作簡單，生產成本低，便于工業化生產。

技術領域

本發明屬于醫藥中間體合成技術領域，具體涉及一種連續生產5-(N-乙基-N-2-羥乙基 胺)-2-戊胺的方法。

背景技術

硫酸羥基氯喹片，其化學名稱為：2-[[4-[(7-氯-4-喹啉基)氨基]戊基]乙氨基]-乙醇硫酸鹽， 分子式為：C₁₈H₂₆ClN₃O·H₂SO₄，分子量433.96，化學結構式如下：

硫酸羥基氯喹屬于4-氨基喹啉類抗瘧藥，由兩個芳香環構成，氯喹中的一個乙基被一個 羥乙基代替，是磷酸氯喹的衍生物，其結構與作用機制與磷酸氯喹相似，具有更好的安全性， 在臨床上可以替代磷酸氯喹。20世紀50年代隨著抗瘧藥在系統性紅斑狼瘡(SLE)和類風濕關 節炎(RA)治療中的應用，硫酸羥基氯喹用于風濕性疾病治療的療效獲得肯定。硫酸羥基氯喹 因其獨特的作用機制和較好的安全性在臨床風濕病領域的應用越來越廣泛，20世紀90年代 以后，臨床90％以上風濕病治療選用硫酸羥基氯喹。

5-(N-乙基-N-2-羥乙基胺)-2-戊胺，俗稱羥基氯喹側鏈，是合成羥基氯喹的關鍵中間體。 目前公開報道的羥基氯喹側鏈的合成方法有三種：路線一是5-氯-2-戊酮與N-乙基乙醇胺在催 化劑作用下反應得到5-(N-乙基-N-2-羥乙基胺)-2-戊酮，之后在雷尼鎳催化作用下加氫還原胺 化制得5-(N-乙基-N-2-羥乙基胺)-2-戊胺。CN 104803859A公開其合成路線如下：

路線二是先將原料5-氯-2-戊酮轉化成縮酮保護起來，與N-乙基乙醇胺反應，之后再脫保 護得到5-(N-乙基-N-2-羥乙基胺)-2-戊酮，5-(N-乙基-N-2-羥乙基胺)-2-戊酮在雷尼鎳催化作用 下加氫還原胺化制得5-(N-乙基-N-2-羥乙基胺)-2-戊胺(余丹等：5-(N-乙基-N-2-羥乙基胺)-2- 戊胺的合成，化學與生物工程，2014,31(5)，54-56)，路線二其合成路線如下：

路線三是采用無氨技術得到新的側鏈，替代5-(N-乙基-N-2-羥乙基胺)-2-戊胺，CN 107266323公開其合成路線如下：

該發明以N-乙基乙醇胺和5-氯-2-戊酮為原料進行縮合、酯化、還原及鹵代反應后得到一種新 的用于合成硫酸羥基氯喹的側鏈，該側鏈的合成為無氨化工藝。

綜上所述，第一、二種方法中5-(N-乙基-N-2-羥乙基胺)-2-戊酮的還原胺化反應所用雷尼 鎳催化劑由鎳鋁合金在強堿下溶鋁制得，存在較嚴重環境污染，催化劑在使用過程中存在失 活和流失。此外，該工藝采用的是間歇式生產方式，生產效率低，廢棄物排放多。第三種方 法雖然是無氨化、無催化氫化工藝，但操作步驟繁瑣，生產周期長，而酯化產物中酮羰基的 還原需用昂貴的硼氫化試劑，故生產成本高、廢棄物多。可見，該側鏈化合物的合成亟待發 展新型高效催化劑，改進生產工藝以提高生產效率、降低生產成本。

發明內容

本發明的主要目的在于提供一種連續生產5-(N-乙基-N-2-羥乙基胺)-2-戊胺的方法，以克 服現有技術的不足。