[發明專利]N-叔丁氧羰基-3-哌啶酮及其衍生物的制備方法

在審

• 申請號: 202010260747.6
• 申請日: 2020-04-03
• 公開（公告）號: CN111393356A
• 公開（公告）日: 2020-07-10
• 發明（設計）人: 楊志雄;王小龍;韋德活;李拓;林潔;楊燕花;許亞韜;石江水
• 申請（專利權）人: 東莞市東陽光生物合成藥有限公司
• 主分類號: C07D211/74
• 分類號: C07D211/74;C12P17/12;C12P41/00
• 代理公司: 北京睿陽聯合知識產權代理有限公司 11758
• 代理人: 王瑩;郭奧博

本發明公開了N?叔丁氧羰基?3?哌啶酮的制備方法，所述方法包括以下步驟：通過NaDCC?TEMPO體系對N?叔丁氧羰基?3?羥基哌啶進行氧化，生成N?叔丁氧羰基?3?哌啶酮。本發明還公開了通過NaDCC?TEMPO體系，經過氧化反應和還原反應制備(S)?N?叔丁氧羰基?3?羥基哌啶的方法。本發明的方法操作步驟簡單，轉化率高，產品純度高。

技術領域

本發明屬于化學合成-酶催化技術領域，具體涉及高純度N-叔丁氧羰基-3-哌啶酮及其衍生物的制備方法。

背景技術

在現有技術中制備N-叔丁氧羰基-3-哌啶酮時，通常使用的氧化體系為NaClO-TEMPO體系，然而通過多次試驗驗證，該體系基本反應效率較低，轉化率也很低，且容易產生高危害性毒氣。次氯酸鈉易與濃度較高的鹽酸反應生成氯氣，或者快速釋放的次氯酸容易見光分解產生氯氣。也有采用Oxone(過氧單磺酸鉀)體系進行氧化反應，但效果也不理想。

另外，制得的N-叔丁氧羰基-3-哌啶酮通常用來制備依魯替尼的中間體(S)-N-叔丁氧羰基-3-羥基哌啶，該中間體的化學結構式如下：

現有技術中(S)-N-叔丁氧羰基-3-羥基哌啶的合成方法一般為化學拆分法和生物提取轉化法，其中，化學拆分法存在收率低、單元操作多、成本高等缺點，生物提取轉化法存在無法獲得大量的含有效成分的植物原料，且手性純度低等缺點，實際應用價值較小。

此外，還可采用生物酶法。在酶催化技術中，由于酶催化反應優勢巨大，在一些關鍵步驟上，往往比合成反應更具優勢。但是因為現有技術中采用的大多數酶屬于蛋白質，在催化反應完成以后，容易造成嚴重的乳化，很難進行后處理。然而，如果將酶制備成固定化酶，一方面，酶本身的穩定性較差，即使做成固定化酶，穩定性提升效果也不明顯，另一方面，成本也將大幅增大，很難實現工業化生產。

一些改進的化學合成-生物酶法雖然可以獲得較高純度的產品，但是存在化學合成步驟效率低、轉化率不理想、容易產生有毒氣體、酶催化反應后的后處理困難、產品色澤差等問題，難以直接進行工業放大生產。

因此，需要開發能夠提高產物純度、提高轉化率、操作簡單、環境友好的方法制備N-叔丁氧羰基-3-哌啶酮及其衍生物。

發明內容

為了解決上述技術問題，本發明提供一種N-叔丁氧羰基-3-哌啶酮及其衍生物的制備方法。

第一方面，本發明提供N-叔丁氧羰基-3-哌啶酮的制備方法，所述方法包括以下步驟：

通過NaDCC-TEMPO體系對N-叔丁氧羰基-3-羥基哌啶進行氧化，生成N-叔丁氧羰基-3-哌啶酮。

其中，NaDCC代表二氯異腈尿酸鈉，TEMPO代表2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物。

作為本發明的優選方案，所述通過NaDCC-TEMPO體系對N-叔丁氧羰基-3-羥基哌啶進行氧化的步驟包括將N-叔丁氧羰基-3-羥基哌啶與NaBr、NaDCC和TEMPO進行反應，其中，N-叔丁氧羰基-3-羥基哌啶:NaBr:NaDCC:TEMPO的當量比為1.0:(0.03～1.5):(0.5～2.0):(0.01～0.15)，優選的反應溫度為5～35℃，優選的反應時間為5～20h。

在本發明的上述方法中，令人驚訝的是，本發明的方法在氧化步驟中使用NaDCC-TEMPO體系，反應效率大幅提高，基本能將底物反應完全，毒害作用減小，基本沒有雜質生成。

作為本發明的優選方案，所述N-叔丁氧羰基-3-羥基哌啶可通過如下步驟制備得到：

以3-羥基哌啶為原料，與叔丁氧羰基-酸酐反應，生成N-叔丁氧羰基-3-羥基哌啶。