[發明專利]一種鹽酸克倫特羅的環保無毒合成方法

在審

• 申請號: 202010233640.2
• 申請日: 2020-03-30
• 公開（公告）號: CN111393311A
• 公開（公告）日: 2020-07-10
• 發明（設計）人: 樊超;陸紅彬
• 申請（專利權）人: 蘇州弘森藥業股份有限公司
• 主分類號: C07C215/68
• 分類號: C07C215/68;C07C213/00;C07C213/08
• 代理公司: 蘇州市方略專利代理事務所(普通合伙) 32267
• 代理人: 王春云

本發明提供一種鹽酸克倫特羅的環保無毒合成方法，所述合成方法包括如下步驟：1)制備中間體1；2)制備中間體2；3)制備克侖特羅；4)制備鹽酸克侖特羅。所述合成方法采用氧化方法先合成中間體1，然后與叔丁胺形成席夫堿中間體2，再通過還原制備克侖特羅，避免了傳統生產工藝使用液溴或者其他溴化劑制備具有基因毒性的α?溴代結構的中間體，新合成方法環保無毒，有效降低鹽酸克侖特羅的臨床使用風險。

技術領域

本發明屬于鹽酸克侖特羅生產技術領域，具體地，涉及一種鹽酸克倫特羅的環保無毒合成方法。

背景技術

鹽酸克侖特羅是復方制劑氨溴特羅口服液中的一種原料藥，其與鹽酸氨溴索組成該復方制劑。其中鹽酸氨溴索為粘液溶解劑，能增加呼吸道粘膜漿液腺的分泌，減少粘液腺分泌，降低痰液粘度，促進肺表面活性物質的分泌，增加支氣管纖毛運動，使痰液易于咳出。鹽酸克侖特羅為選擇性β受體激動劑，有松弛支氣管平滑肌，增強纖毛運動、溶解粘液，促進痰液排出的作用。

鹽酸克侖特羅常規生產合成路線如下：

此路線在合成過程中會使用液溴或者其他溴化劑反應制備有中間體1，首先使用液溴或者溴化劑對環境有污染，且對生產操作人員職業衛生有危害；其次中間體為α-溴代的結構，該結構被FDA明確認為是含有警示結構的基因毒性雜質，會有明顯的致癌作用，由于中間體是在合成過程中產生，所以最終成品中不可避免的會有殘留，導致該合成路線合成的原料藥存在臨床使用風險。

發明內容

為解決上述存在的問題，本發明的目的在于提供一種鹽酸克倫特羅的環保無毒合成方法，所述合成方法采用氧化方法先合成中間體1，然后與叔丁胺形成席夫堿中間體2，再通過還原制備克侖特羅，避免了傳統生產工藝使用液溴或者其他溴化劑制備具有基因毒性的α-溴代結構的中間體，新合成方法環保無毒，有效降低合成得到的鹽酸克侖特羅作為原料藥的臨床使用風險。

為達到上述目的，本發明的技術方案是：

一種鹽酸克倫特羅的環保無毒合成方法，所述合成方法的合成路線為：

進一步地，所述合成方法包括如下步驟：

1)制備中間體1

取反應容器，加入化合物1，然后加入四氫呋喃，常溫下加入氧化劑，升溫至45～50℃反應5～8小時，過濾，濃縮，加入甲苯攪拌使溶清，得溶液；

2)制備中間體2

另取反應容器，加入步驟1)制備所得溶液，升溫至40～45℃，滴加溶有叔丁胺的四氫呋喃溶液，10～20分鐘滴完，滴完后保溫反應1～3小時，反應結束后控制溫度在40～45℃，蒸餾去除四氫呋喃溶劑，蒸餾殘余物中加入甲苯溶劑，常溫打漿1～2小時，過濾，濾餅洗滌后烘干，烘干溫度為40～45℃，得中間體2；

3)制備克侖特羅

另取反應容器，加入步驟2)制備所得中間體2和甲醇，滴加硼氫化鈉的水溶液，25～35分鐘內滴完，滴加過程控制反應液溫度在0～5℃，滴完升溫至20～25℃反應2～3小時，反應結束后過濾，濾液濃縮至粘稠狀，然后加入純化水，升溫至50～60℃打漿1～2小時后過濾，濾餅洗滌后烘干，烘干溫度為50～60℃，得克侖特羅；.

4)制備鹽酸克侖特羅

另取反應容器，投入步驟3)所得克侖特羅和異丙醇，升溫至60～70℃攪拌使固體全部溶清，然后過濾，濾液轉入另一反應容器中，降溫至30～40℃滴加8～10wt％的鹽酸異丙醇溶液，調節pH值至5～6，調完冷卻至10～15℃攪拌析晶2～3小時，過濾，濾餅烘干，烘干溫度40～45℃，得鹽酸克侖特羅。