[發(fā)明專利]四氫咔唑衍生物及其制備方法和應(yīng)用

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202210131202.4
• 申請(qǐng)日: 2022-02-11
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN114560804A
• 公開(kāi)（公告）日: 2022-05-31
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 陳杰安;陳學(xué)明;蔣晨然;劉運(yùn);尹登
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 深圳灣實(shí)驗(yàn)室;深圳灣實(shí)驗(yàn)室坪山生物醫(yī)藥研發(fā)轉(zhuǎn)化中心
• 主分類號(hào): C07D209/88
• 分類號(hào): C07D209/88;C07D409/14;C07D401/14;A61K31/403;A61K31/4439;A61K31/444;A61P31/06
• 代理公司: 深圳中一聯(lián)合知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 44414
• 代理人: 方良

本申請(qǐng)公開(kāi)了一種四氫咔唑衍生物及其制備方法和應(yīng)用。本申請(qǐng)四氫咔唑衍生物的分子結(jié)構(gòu)式如下述通式Ⅰ所示。四氫咔唑衍生物通過(guò)其分子結(jié)構(gòu)的設(shè)計(jì)，具有優(yōu)異的抗結(jié)核菌效果，其抗結(jié)核菌效果甚至優(yōu)異異煙肼，而且對(duì)大多數(shù)結(jié)核桿菌不會(huì)產(chǎn)生耐藥性。其制備方法目標(biāo)產(chǎn)物得率高，副反應(yīng)少，工藝條件易控，其制備獲得的四氫咔唑衍生物的得率和性能穩(wěn)定。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及四氫咔唑衍生物及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)

結(jié)核病(Tuberculosis,TB)是由其病原體——結(jié)核分枝桿菌(Mycobacteriumtuberculosis)經(jīng)空氣傳播而引起的傳染病。目前耐藥結(jié)核病，尤其是耐多藥和廣泛耐藥結(jié)核病，對(duì)人類健康乃至生命構(gòu)成嚴(yán)重威脅，成為全球面臨的一大挑戰(zhàn)。據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)報(bào)道，結(jié)核病已成為排在首位的致死性傳染病。我國(guó)是全球結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國(guó)家之一，也是結(jié)核耐藥問(wèn)題最為嚴(yán)重的國(guó)家之一。

葉酸參與核酸和蛋白質(zhì)的合成，是抗結(jié)核桿菌藥物的一個(gè)重要靶點(diǎn)。DHFR(二氫葉酸還原酶)是生物體內(nèi)一種重要的酶，可催化二氫葉酸還原成四氫葉酸。不同來(lái)源的DHFR,其蛋白質(zhì)一級(jí)結(jié)構(gòu)不同。DHFR抑制劑能特異性地與DHFR結(jié)合，抑制其活性，使二氫葉酸不能轉(zhuǎn)變成四氫葉酸，阻礙葉酸代謝，產(chǎn)生抗結(jié)核桿菌、抗癌等作用。

自抗結(jié)核藥物相繼問(wèn)世，使結(jié)核病的治療起到劃時(shí)代的變化。然而由于結(jié)核病患者的治療管理尚不十分規(guī)范，不規(guī)則化療，濫用抗結(jié)核藥物，使結(jié)核病耐藥情況日益嚴(yán)重，且耐藥性的變化更趨向于多種藥物同時(shí)耐藥，這給結(jié)核病的防治工作造成極大困難。因此尋找新的抗結(jié)核藥物，尤其是抗多藥耐藥性的抗結(jié)核藥物對(duì)保護(hù)人民身體健康，具有重要意義。

目前雖然也有公開(kāi)報(bào)道抗結(jié)核藥物，如異煙肼。但是在臨床應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)如異煙肼等現(xiàn)有抗結(jié)核藥物存在抗結(jié)核效果不理想或?qū)е麓嬖谀退幮缘炔蛔恪?/p>

發(fā)明內(nèi)容

本申請(qǐng)的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的上述不足，提供一種四氫咔唑衍生物及其制備方法，以解決現(xiàn)有抗結(jié)核藥物存在抗結(jié)核分枝桿菌效果不理想或?qū)е麓嬖谀退幮缘炔蛔愕募夹g(shù)問(wèn)題。

為了實(shí)現(xiàn)上述申請(qǐng)目的，本申請(qǐng)的第一方面，提供了一種四氫咔唑衍生物。本申請(qǐng)四氫咔唑衍生物的分子結(jié)構(gòu)式如下述通式Ⅰ所示：

其中，通式Ⅰ中的R₁、R₂相同或不相同的為芳基、雜芳基中的任一種。

本申請(qǐng)的第二方面，提供了本申請(qǐng)四氫咔唑衍生物的制備方法。本申請(qǐng)四氫咔唑衍生物的制備方法包括如下步驟：

將如下結(jié)構(gòu)式Ⅰ_A所示的反應(yīng)物A與如下結(jié)構(gòu)式Ⅰ_B所示的反應(yīng)物B和堿催化劑于第一反應(yīng)溶劑中進(jìn)行第一取代反應(yīng)，生成如下結(jié)構(gòu)式Ⅰ_Z1所示的第一中間產(chǎn)物；

將所述第一中間產(chǎn)物與還原劑、酸性添加劑在第二反應(yīng)溶劑中反進(jìn)行氧化還原反應(yīng)，生成如下結(jié)構(gòu)式Ⅰ_Z2所示的第二中間產(chǎn)物；

將所述第二中間產(chǎn)物與如下結(jié)構(gòu)式Ⅰ_C所示的反應(yīng)物C和復(fù)合催化劑于第三反應(yīng)溶劑中進(jìn)行第二取代反應(yīng)，生成如下結(jié)構(gòu)式Ⅰ_Z3所示的第三中間產(chǎn)物；

在保護(hù)氣氛中，將所述第三中間產(chǎn)物與氨基胍碳酸氫鹽于第四反應(yīng)溶劑中進(jìn)行縮合反應(yīng)，生成如下結(jié)構(gòu)式Ⅰ所示的四氫咔唑衍生物；