[發明專利]酰基化螺旋霉素在制備治療冠狀病毒感染疾病藥物上的應用

有效

• 申請號: 202010220426.3
• 申請日: 2020-03-25
• 公開（公告）號: CN111671762B
• 公開（公告）日: 2022-02-22
• 發明（設計）人: 姜恩鴻;蔣建東;車永勝;李玉環;王東;赫衛清;趙小峰
• 申請（專利權）人: 沈陽福洋醫藥科技有限公司
• 主分類號: A61K31/7048
• 分類號: A61K31/7048;A61K45/06;A61P31/14;A61P31/18
• 代理公司: 北京元中知識產權代理有限責任公司 11223
• 代理人: 王明霞

本發明公開了酰基化螺旋霉素在治療冠狀病毒疾病藥物中的應用；本發明采用計算機模擬證明可利霉素主要活性成分之一異戊酰螺旋霉素I與冠狀病毒S蛋白及其宿主細胞受體ACE2蛋白結合；顯示異戊酰螺旋霉素I具有潛在的ACE2抑制活性；冠狀病毒感染后會導致ACE2表達減少，進而導致肺損傷增多；異戊酰螺旋霉素I與ACE2結合后，一方面可以抑制ACE2的功能，另一方面可以增加ACE2的穩定性，能抑制冠狀病毒感染后ACE2表達減少的情況；異戊酰螺旋霉素I還可以與冠狀病毒主要蛋白酶Mpro抑制位點發生強結合，抑制冠狀病毒的轉錄和復制；體外和體內實驗都表明可利霉素及其主要活性成分能夠抑制冠狀病毒及導致的疾病。

技術領域

本發明涉及抗生素、特別是大環內酯類抗生素或者異戊酰螺旋霉素類化合物或者其組合的新用途，具體地，本發明涉及酰基化異戊酰螺旋霉素類似物或者其組合在制備治療冠狀病毒感染疾病藥物上的應用。

背景技術

異戊酰螺旋霉素類似物為中國醫學科學院醫藥生物技術研究所生物工程室王以光教授研究組應用同源重組技術將碳霉素4”-異戊酰轉移酶基因整合至螺旋霉素產生菌(Streptomyces spiramyceticus F21)染色體上構建的基因工程菌所產生的一系列抗生素；作為科技部重大專項，該雜合抗生素為國家一類新藥，通用名可利霉素；是中國醫學科學院醫藥生物技術研究所與沈陽同聯集團有限公司共同開發的國家1類創新藥。可利霉素為多組分小分子結構：包括異戊酰螺旋霉素Ⅲ、異戊酰螺旋霉素Ⅱ、異戊酰螺旋霉素Ⅰ三個主要成分及一定量的丁酰、丙酰、乙酰螺旋霉素Ⅲ、丁酰、丙酰、乙酰螺旋霉素Ⅱ等9種成分組成的混合化學物。

異戊酰螺旋霉素Ⅰ：分子式：C48H82N2O15 分子量：926.00

異戊酰螺旋霉素Ⅱ：分子式：C50H84N2O16 分子量：968.00

異戊酰螺旋霉素Ⅲ：分子式：C51H86N2O16 分子量：982.00

其主要成分結構如下：

上式中的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ即為異戊酰螺旋霉素化合物Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ。

螺旋霉素的作用機制是特異性地與細菌核糖體50S亞基結合，通過阻止新生肽鏈的延伸而干擾細菌蛋白質的合成。螺旋霉素在體內的降解產物是脫碳霉糖后的降解產物活性降低或消失，而4位酰化后，變為脫福洛氨糖降解途徑，形成仍有抗菌活性的普拉特霉素A1等產物。4”異戊酰化側鏈還能提高其體內的穩定性，延遲水解，延長半衰期的藥代動力學的特點。研究表明螺旋霉素4”位酰化時，包括對某些大環內酯類抗生素耐藥菌在內，其體內抗菌活性增強。

研究表明異戊酰螺旋霉素類似物抗菌活性強，對支原體和衣原體也有顯著的抑制活性，與同類藥物無明顯交叉耐藥性。除對耐藥的革蘭陽性菌(如耐甲氧西林金黃色葡萄球菌和耐藥的化膿性鏈球菌)等有效外，對一些產β-內酰胺酶的細菌也有很好的療效，對部分革蘭陰性菌(如艱難梭菌、流感桿菌)以及真菌類的白色念珠菌也有較好的活性。

由于該異戊酰螺旋霉素類似物具有毒性低、劑量小、服藥次數少和服用方便等優點，是在適應證范圍內患者追求安全、有效藥物的首選；開發其潛在的新用途也具有顯著的意義。

冠狀病毒屬的病毒是具外套膜(envelope)的正鏈單股RNA病毒，直徑約80～120nm，其遺傳物質是所有RNA病毒中最大的，只感染人、鼠、豬、貓、犬、禽類脊椎動物。

1975年，國家病毒命名委員會正式命名了冠狀病毒科。到目前為止，大約有15種不同冠狀病毒株被發現，能夠感染多種哺乳動物和鳥類，有些可使人發病。

發明內容

本發明的第一個目的在于提供一種酰基化螺旋霉素類化合物或者其組合物在制備治療冠狀病毒感染疾病藥物中的應用；特別是異戊酰螺旋霉素類化合物或者組合物在冠狀病毒感染疾病藥物中的應用；具體地，可利霉素在治療冠狀病毒感染疾病藥物中的應用。