[發明專利]一種3,3-二氟-4-氨基哌啶類化合物及其衍生物的制備方法

有效

• 申請號: 202010216615.3
• 申請日: 2020-03-25
• 公開（公告）號: CN111233751B
• 公開（公告）日: 2021-02-02
• 發明（設計）人: 王忠;于峰;吳香梅;晏飛軍;盧藝;蘇醒;樓斌達;盧壽福
• 申請（專利權）人: 麗水綠氟科技有限公司;艾琪康醫藥科技（上海）有限公司;揚州氟藥科技有限公司
• 主分類號: C07D211/46
• 分類號: C07D211/46;C07D211/58
• 代理公司: 衢州維創維邦專利代理事務所(普通合伙) 33282
• 代理人: 徐衛勇

本發明涉及一種式(I)所示的3,3?二氟?4?氨基哌啶化合物類及其衍生物的制備方法，該化合物具有如下結構：其中R是氫、C₁?C₉烷基、芳基、芐基、CF₃CO、R²CO或R³OCO；R²是C₁?C₉烷基、芳基或芐基，R³是C₁?C₉烷基、芳基或芐基；所述化合物類及其衍生物的制備方法包括以下步驟，從3，3?二氟?4?羥基哌啶結構出發，引入磺酰氧基離去基團，再經疊氮(N₃)基取代以及疊氮還原步驟制備而成。其中以光學純3,3?二氟?4?羥基哌啶及其衍生物為起始原料，經過上述轉化則最終得到構型翻轉的光學純3,3?二氟?4?氨基哌啶及其衍生物。

技術領域

本發明涉及藥物合成領域，具體的涉及一種3,3-二氟-4-氨基哌啶類化合物及其衍生物的制備方法。

背景技術

哌啶類結構是新藥研發中一類很重要的中間體，在許多藥物中都含有該類結構。而將氟原子及含氟基團引入哌啶分子則是新藥研發的一個新方向。普遍認為，在藥物中引入氟原子可以提高藥物的代謝穩定性，脂溶性，調節官能團的酸堿性，改善藥物分子與靶標的結合程度。將氟原子引入有機分子中能給分子活性及其藥物學性質帶來戲劇性的改變，因而在新藥開發方面有著明顯的優勢。合成的氟取代的哌啶類結構，尤其是能用化學方法獲得手性的產品，在藥物分子中同樣也有非常廣泛的應用。

3,3-二氟-4-氨基哌啶結構在藥物設計中是一類非常重要的結構單元，例如，具有3,3-二氟-4-氨基哌啶結構的化合物A是一種非常有效的組蛋白精氨酸轉移酶1(CARM1)活性抑制劑，而CARM1能夠使多種蛋白質底物甲基化，是多種腫瘤相關轉錄因子的共激活因子，在多種腫瘤中表達異常，尤其是在乳腺癌的發病發展中起著重要的作用(WO2016/44641,2016,A2)。又如，有專利報道合成了一系列基于3,3-二氟-4-氨基哌啶母核的化合物B(WO2016/126869 A1)，進一步的研究表明這一類化合物是有效的NR2B受體拮抗劑。許多研究已經表明N-甲基-D-天門冬氨酸(N-methyl-D-aspartate，NMDA)受體在突觸可塑性和學習記憶過程中起著重要的作用，尤其是其中NMDA受體的2型受體B亞單位(N-methyl-D-aspartate receptor 2B，NR2B)。因此，上述化合物在治療中樞神經系統紊亂導致的疾病，如阿爾茨海默癥、抑郁癥等都表現出很好的初步結果。

對于3,3-二氟-4-氨基哌啶結構的合成，尤其是對于4位氨基為手性的情況，合成的方法報道很少。通常的合成選用3,3-二氟哌啶酮為起始原料，經過與芐胺反應還原氨化再氫化脫去芐胺的方式來實現制備(方法1)(WO2018/106818,2018,A1；WO2016/44641,2016,A2；WO2013/171694,2013,A1)。

專利(EP2123651,2009,A1)也報道了一種3,3-二氟哌啶酮出發，經過羥肟的中間體來還原的方法來制備(方法2)，可以得到中等的收率。

而相應的，對于4-位手性胺的產品的制備，專利(WO2016/126869,2016,A1)報道了一種采用引入手性苯乙胺的方法進行還原氨化的方法(方法3)，得到的一組非對映異構體進而通過柱色譜分離，最后氫化脫去芐基得到目標產物。可以同時獲得一組對應異構體并且有著中等到良好的收率。但是其中間體非對映異構體的胺需要硅膠柱純化分離，再進行結晶純化的方法來確保最終產品的光學純度。