[發明專利]一種3,3-二氟-4-氨基哌啶類化合物及其衍生物的制備方法

有效

• 申請號: 202010216615.3
• 申請日: 2020-03-25
• 公開（公告）號: CN111233751B
• 公開（公告）日: 2021-02-02
• 發明（設計）人: 王忠;于峰;吳香梅;晏飛軍;盧藝;蘇醒;樓斌達;盧壽福
• 申請（專利權）人: 麗水綠氟科技有限公司;艾琪康醫藥科技（上海）有限公司;揚州氟藥科技有限公司
• 主分類號: C07D211/46
• 分類號: C07D211/46;C07D211/58
• 代理公司: 衢州維創維邦專利代理事務所(普通合伙) 33282
• 代理人: 徐衛勇

1.一種式I所示的3,3,-二氟-4-氨基哌啶類化合物及其衍生物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

其中，R¹為三氟甲基；

R是氫、C₁-C₉烷基、芳基、芐基、CF₃CO、R²CO或R³OCO；

R²是C₁-C₉烷基、芳基或芐基，

R³是C₁-C₉烷基、芳基或芐基，

(1)在氮氣保護下，式(II)所示化合物與磺酰化試劑溶于有機溶劑，在有機堿存在條件下，于-40℃下反應生成式(III)所示化合物；

(2)式(III)所示化合物溶于有機溶劑中，在疊氮化試劑的作用下，于40℃下發生S_N2取代反應得到式(IV)所示化合物；

(3)式(IV)所示化合物溶于溶劑中，發生還原反應，還原N₃基為氨基，得到式(I)所示化合物。

2.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(1)中所述的有機溶劑選自醚類或鹵代烴類溶劑；所述的有機堿選自三乙胺、二異丙基乙胺、三乙烯二胺、DBU、吡啶中的任一種。

3.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(1)中所述的式(II)所示化合物與磺酰化試劑的投料重量比0.5～5.0。

4.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(1)中所述的磺酰化試劑為氟烷基磺酰氯或氟烷基磺酸酐。

5.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(2)中所述的有機溶劑為親核取代反應溶劑，所述親核取代反應溶劑為二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亞砜、N-甲基吡咯烷酮，HMPA中任一種。

6.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(2)中所述的疊氮化試劑選自疊氮化鈉、TMSN₃任一種；式(III)所示化合物與疊氮化試劑的投料重量比為0.8～5.0。

7.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(3)中所述的還原反應選用Pd/C、H₂還原體系、硼氫化鈉/Lewis酸還原體系、鋰鋁氫還原法、Staudinger還原法、肼還原法中任一種。

8.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，式(II)所示化合物及其衍生物為(R)-3,3-二氟-4-羥基哌啶及其衍生物，則制備得到的最終產物式(I)所示化后物及其衍生物為(S)-3,3,-二氟-4-氨基哌啶類化合物及其衍生物；或式(II)所示化合物及其衍生物為(S)-3,3-二氟-4-羥基哌啶及其衍生物，則制備得到的最終產物式(I)所示化后物及其衍生物為(R)-3,3,-二氟-4-氨基哌啶類化合物及其衍生物。