[發明專利]一種使用組合催化劑合成硝苯地平中間體的方法

有效

• 申請號: 202010215231.X
• 申請日: 2020-03-24
• 公開（公告）號: CN111233672B
• 公開（公告）日: 2023-06-27
• 發明（設計）人: 李孝常;李冰;陳軍;季永明;孟憲科;胡德金
• 申請（專利權）人: 合肥立方制藥股份有限公司
• 主分類號: C07C201/12
• 分類號: C07C201/12;C07C205/56;B01J31/04
• 代理公司: 北京超凡宏宇專利代理事務所(特殊普通合伙) 11463
• 代理人: 付興奇

本申請提供一種使用組合催化劑合成硝苯地平中間體的方法，屬于有機藥物合成技術領域。硝苯地平中間體的合成方法包括：在組合催化劑的作用下，鄰硝基苯甲醛與乙酰乙酸甲酯在醇溶劑中發生縮合反應得到硝苯地平中間體。組合催化劑包括含氮雜環第二胺和含氮雜環羧酸。使用此組合催化劑制備硝苯地平中間體，可以明顯提高產品純度、縮短反應時間，尤其能顯著降低基因毒性雜質的殘留量。

技術領域

本申請涉及有機藥物合成技術領域，具體而言，涉及一種使用組合催化劑合成硝苯地平中間體的方法。

背景技術

硝苯地平(Nifedipine)是目前臨床上應用最廣泛的二氫吡啶類降壓藥物之一。化學名為：2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基-)-1,4二氫-3,5-吡啶二甲酸二乙酯，化學結構式如下：

由于硝苯地平的分子結構中二氫吡啶環上共有兩對左右對稱結構的邊鏈，因而常用合成路線是一步合成法。即經典的Hantzsch二氫吡啶合成法的一個具體應用。合成路線如下：

在實際應用中，由于氨水堿性偏強，會發生較多的副反應，后來改用堿性偏弱的碳酸氫銨、醋酸銨替代氨水，希望能提高硝苯地平的產品純度，但實際提高不明顯。

于是，研究者采用3-氨基巴豆酸甲酯代替上述氨化試劑，并采取錯時加料的方法，希望最大程度地減少副產物的產生。如CN1190422C先將鄰硝基苯甲醛與乙酰乙酸甲酯發生Knovennogel縮合反應，使生成鄰硝基亞芐基乙酰乙酸甲酯中間體，再將3-氨基巴豆酸甲酯加入此反應液中，在原有的溶劑系統中使3-氨基巴豆酸甲酯與硝苯地平中間體發生環合反應，生成目標產物硝苯地平。反應式如下：

這種錯時加料、“兩步反應一鍋燴”的工藝相較于上述“一步反應一鍋燴”的工藝，產品純度有明顯提高。如中國藥典(2015年版)中載明的兩個氧化性雜質含量均能控制在藥典規定限度以下。但是，殘余的起始原料鄰硝基苯甲醛(基因毒性雜質)含量仍然較高，即便經過1次重結晶，所得硝苯地平成品中起始原料殘留量超標的幾率依然較高。原因是：雖然采取了錯時加料措施，卻未先將第一步反應產物——硝苯地平中間體(鄰硝基亞芐基乙酰乙酸甲酯)自第一步反應液中沉淀分離出來，則上一步反應中未作用完的剩余起始原料及其他更多的未知雜質依舊被留在原反應液中，并且，鄰硝基苯甲醛很可能與3-氨基巴豆酸甲酯發生副反應：

此雜質在后續精制過程中不易清除，并成為成品中最常見的工藝雜質之一。尤其殘留在硝苯地平粗品中的鄰硝基苯甲醛在后續精制過程中更不易清除，或即使清除充分，卻會導致不應有的產量損失。

為了降低鄰硝基苯甲醛的殘留量，同時減少乃至杜絕雜質15的生成，將硝苯地平的現有“一步反應一鍋燴”或“兩步反應一鍋燴”的合成工藝轉換為“兩步反應兩鍋燴”的工藝勢在必行。但這只是基本條件，其充分、必要條件是在實行兩步兩鍋法的基礎上，還要對制約第一步(Knovennogel縮合)反應的反應收率和純度的關鍵因素——反應催化劑做進一步地研究與改進。

先前也有將硝苯地平中間體(鄰硝基亞芐基乙酰乙酸甲酯)先自縮合反應液中分離出來的專利報道。但因催化劑選擇不當，導致中間體產品的后續分離、純化過程相當繁瑣。如CN102976949B公開了一種以鄰硝基苯甲醛與乙酰乙酸甲酯為反應原料，以甲醇、乙醇或異丙醇為溶劑，在經典的Knovennogai縮合反應催化劑乙酸哌啶或乙(甲)酸吡啶的催化作用下于70°-80℃條件下反應2h，然后真空濃縮除去醇溶劑，得到棕紅色的鄰硝基亞芐基乙酰乙酸甲酯(中間體)油狀物粗品(而非固形物)。再將此油狀物于0℃條件下用乙酸乙酯-石油醚或乙酸乙酯-環己烷混合溶劑攪拌(分散)處理2h后過濾，得到固體粗品。此粗品還需經用甲醇一次至多次重結晶后才能得到合乎純度要求的白色固體中間體。