[發(fā)明專利]小分子PD-1/PD-L1抑制劑、其與PD-L1抗體的藥物組合物及其應(yīng)用

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202010199836.4
• 申請日: 2020-03-20
• 公開（公告）號: CN111714628A
• 公開（公告）日: 2020-09-29
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 王玉光;王飛瀾;張農(nóng)
• 申請（專利權(quán)）人: 上海再極醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: A61K39/395
• 分類號: A61K39/395;A61K45/06;A61K31/357;A61K31/198;A61K31/423;A61K31/437;A61K31/4402;A61K31/4985;A61K31/497;A61K31/416;A61K31/44;A61K31/444;A61K31/4439
• 代理公司: 上海弼興律師事務(wù)所 31283
• 代理人: 薛琦;程青

1.一種藥物組合物，其包含：

PD-L1抗體；和，

小分子PD-1/PD-L1抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽。

2.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于：所述PD-L1抗體為Atezolizumab、Durvalumab、Avelumab、Cemiplimab、KN035、CS1001、MBS2311、BGB-A333、KL-A167、SHR-1316和STI-A1014中的一種或多種。

3.如權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其特征在于：所述PD-L1抗體為Durvalumab。

4.如權(quán)利要求1-3中任一項所述的藥物組合物，其特征在于：所述小分子PD-1/PD-L1抑制劑為芳香乙烯或芳香乙基類衍生物、其藥學(xué)上可接受的鹽、氘代物、代謝產(chǎn)物、代謝前體或藥物前體；

和/或，所述小分子PD-1/PD-L1抑制劑的分子量小于1500道爾頓；

和/或，所述小分子PD-1/PD-L1抑制劑在PD-1/PD-L1結(jié)合實驗中具有小于100nM的IC₅₀值；

和/或，所述小分子PD-1/PD-L1抑制劑與PD-L1結(jié)合。

5.如權(quán)利要求1-4中任一項所述的藥物組合物，其特征在于：所述小分子PD-1/PD-L1抑制劑為通式(I)所示的芳香乙烯或芳香乙基類衍生物、其藥學(xué)上可接受的鹽、氘代物、代謝產(chǎn)物、代謝前體或藥物前體：

其中：

為單鍵或雙鍵；

每個R¹相同或不同，各自獨立地為氘、鹵素、取代或未取代的羥基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基；

或者相鄰的兩個R¹和與它們相連的兩個碳原子共同形成一個5-7元的碳環(huán)或碳雜環(huán)；所述碳雜環(huán)中，雜原子為氧和/或氮，雜原子數(shù)為1-4個；

R²為取代或未取代的烷基或鹵素；

每個R³相同或不同，各自獨立地為氘、鹵素、取代或未取代的烷硫基、取代或未取代的羥基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、其中，R^1a為C₁-C₄烷基，或者相鄰的兩個R³和與它們相連的兩個碳原子共同形成一個5-7元的碳環(huán)或碳雜環(huán)；所述碳雜環(huán)中，雜原子為氧和/或氮，雜原子數(shù)為1-4個；當(dāng)兩個R³相鄰，且相鄰的兩個R³和與它們相連的兩個碳原子共同形成一個5-7元的碳環(huán)或碳雜環(huán)時，所述的碳環(huán)或碳雜環(huán)還進一步被C_1-4的烷基中的一個或多個所取代；

每個R¹、R²和每個R³中所述的取代的烷基、每個R¹和每個R³中所述的取代的烷氧基，和每個R³中所述的取代的烷硫基中的取代基選自下列基團中的一個或多個：鹵素、C_1-4的烷基、羥基、C_1-4的烷氧基、C_1-4的羧基、C_1-4的酯基和C_1-4酰胺基；當(dāng)取代基為多個時，所述的取代基相同或不同；R^a和R^b獨立地為氫、或、取代或未取代的烷基；R^a或R^b中，所述的取代的烷基中的取代基選自下列基團中的一個或多個：鹵素、C₁-C₄烷基、羥基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄羧基、C₁-C₄酯基或C₁-C₄酰胺基；R^a1和R^b1獨立地為氫或C₁-C₄的烷基；

每個R¹或每個R³中，所述的取代的羥基或所述的取代的氨基中的取代基選自下列基團中的一個或多個：C_1-4的烷基、C_1-4的烷氧基、C_1-4的羧基、C_1-4的酯基和C_1-4酰胺基；

m為1、2、3、4或5；

n為0、1、2、3、4或5；當(dāng)為雙鍵，m為2時，兩個R¹分別位于苯環(huán)的鄰位和間位，兩個R¹相同或不同；

當(dāng)為雙鍵，m為3時，兩個R¹相鄰，且相鄰的兩個R¹和與它們相連的兩個碳原子共同形成一個5-7元的碳雜環(huán)；

或所述的通式(I)所示的芳香乙烯或芳香乙基類衍生物中，替換為取代或未取代的雜芳環(huán)，所述的雜芳環(huán)中的雜原子選自N、O和S，雜原子數(shù)為1-4個；所述的取代的雜芳環(huán)中的取代基選自下列基團中的一個或多個：鹵素、C_1-4的烷基、羥基、C_1-4的烷氧基、C_1-4的羧基、C_1-4的酯基和C_1-4酰胺基；當(dāng)取代基為多個時，所述的取代基相同或不同；R^a和R^b獨立地為氫、或、取代或未取代的烷基；R^a或R^b中，所述的取代的烷基中的取代基選自下列基團中的一個或多個：鹵素、C₁-C₄烷基、羥基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄羧基、C₁-C₄酯基或C₁-C₄酰胺基；R^a1和R^b1獨立地為氫或C₁-C₄的烷基；

所述的通式(I)所示的芳香乙烯或芳香乙基類衍生物不為下列化合物：