[發明專利]艾塞那肽注射液在治療和預防宮腔粘連藥物中的應用

在審

• 申請號: 202010195092.9
• 申請日: 2020-03-19
• 公開（公告）號: CN111298104A
• 公開（公告）日: 2020-06-19
• 發明（設計）人: 王一青
• 申請（專利權）人: 蘭州大學第一醫院
• 主分類號: A61K38/22
• 分類號: A61K38/22;A61K9/08;A61P43/00
• 代理公司: 蘭州中科華西專利代理有限公司 62002
• 代理人: 曹向東

本發明涉及一種艾塞那肽注射液在治療和預防宮腔粘連藥物中的應用，該艾塞那肽注射液的用量為10 ug/kg/d~200 mg/kg/d，用藥時間為7~28 d。本發明艾塞那肽能夠改善IUA小鼠宮腔粘連程度，減少膠原纖維沉積，并能促進腺體的恢復；另外，通過下調與粘連相關及炎癥相關基因（TGF?β1、α?SMA及MMP?9）的表達水平，從而抑制IUA小鼠體內粘連因子及炎癥因子的表達，顯著改善IUA小鼠宮腔粘連程度，促進內膜修復和腺體再生的功能，有望用于治療和預防宮腔粘連。

技術領域

本發明涉及生物技術領域，尤其涉及艾塞那肽注射液在治療和預防宮腔粘連藥物中的應用。

背景技術

宮腔粘連也稱Asherman綜合征(AS)。1894年，Fritisch進行了首次描述。1950年Asherman總結29個宮腔粘連病例，對宮腔粘連的頻率、病因和癥狀進一步作出詳細的報道。宮腔粘連常發生在創傷、感染后，尤以產損傷后雌二醇水平低為甚。其實質是子宮內膜基底層受損后引起的子宮內膜纖維化疾病。宮腔粘連的主要并發癥為不孕、月經不規律(月經過少或閉經)、周期性盆腔痛、妊娠失敗、此外，宮腔粘連可能會阻止胚泡植入，損害子宮和早期胎兒的血液供應，從而導致Asherman綜合征患者的不孕或反復流產。據2018年的一項報道表明，宮腔粘連的患病率為4.6%，其中月經過少占46.3%，繼發性不孕癥占70.7%；人工流產史、刮宮史、產后出血史分別占56.1%、51.2%和31.7%；根據分類，輕度宮腔粘連的患病率為34.1%，中度為41.5%，重度為24.4%。

宮腔粘連的發生、發展、預后是一個復雜而多變的過程，并不是由單一因素控制，而是由多基因多因素的綜合參與，其中纖維化的形成和炎癥的產生發展是宮腔粘連的主要病理因素。TGF-β（轉化生長因子-β）是重要的促纖維化因子之一，不僅在肝臟纖維化、肺臟纖維化、心臟纖維化等器官組織纖維化中發揮著重要作用，許多實驗證實TGF-β通過調節下游基因的表達，也參與宮腔粘連的形成。

另外有研究發現，在肺纖維化動物模型以及人類特發性肺纖維化中, 纖維化肺組織局部不僅TGF-β₁水平升高, 而且還聚集了大量表達平滑肌肌動蛋白α(α-SMA)的肌成纖維細胞。炎癥細胞分泌高水平的TGF-β₁，TGF-β₁一方面抑制成纖維細胞的增殖, 使其停留在細胞間期的某一時相, 加速α-SMA m RNA和蛋白的合成, 進而分化成肌成纖維細胞；另一方面又抑制肌成纖維細胞的凋亡。

成纖維細胞產生膠原蛋白、金屬蛋白酶（MMP）及其組織抑制劑（TIMP），其中促炎因子MMP-9（基質金屬蛋白酶9）的缺乏可改善傷口愈合，皮膚傷口的特征是MMP-9過度增加和TIMP 1活性降低，即MMP-9 / TIMP-1比值異常升高。有研究發現，體外用exendin-4預處理的大鼠的成纖維細胞/成肌纖維細胞集落來源的培養基中，MMP-9 / TIMP-1比值顯著降低（P 0.001）。

艾塞那肽(exenatide)為胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)類似物exendin-4的人工合成品，由39個氨基酸組成。其主要用于改善2型糖尿病患者的血糖控制，適用于單用二甲雙胍、磺酰脲類．以及二甲雙胍合用磺酰脲類，血糖仍控制不佳的患者。同時，艾塞那肽除了在代謝疾病中有作用外，大量實驗證明艾塞那肽在抗纖維化方面也有很好的療效，但目前尚未發現艾塞那肽在治療宮腔粘連方面的研究。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是提供一種艾塞那肽注射液在治療和預防宮腔粘連藥物中的應用。

為解決上述問題，本發明所述的艾塞那肽注射液在治療和預防宮腔粘連藥物中的應用，其特征在于：該艾塞那肽注射液的用量為10 ug/kg/d~200 mg/kg/d，用藥時間為7~28d。

所述艾塞那肽注射液的用量為50 ug/kg/d，用藥時間為14 d。

本發明與現有技術相比具有以下優點：