[發明專利]一種4-氨基-1,3-二氫-苯并咪唑-2-酮的制備方法

有效

• 申請號: 202010193064.3
• 申請日: 2020-03-18
• 公開（公告）號: CN111362878B
• 公開（公告）日: 2023-09-19
• 發明（設計）人: 魯光英;周躍輝
• 申請（專利權）人: 湖南復瑞生物醫藥技術有限責任公司
• 主分類號: C07D235/26
• 分類號: C07D235/26
• 代理公司: 湖南仁翰律師事務所 43250
• 代理人: 鄒燦

本發明提供了一種4?氨基?1,3?二氫?苯并咪唑?2?酮的制備方法，包括：Q1、2,6?二硝基氯苯的制備；Q2、2,6?二硝基苯胺的制備；Q3、3?硝基鄰苯二胺的制備；Q4、4?硝基?1小時?苯并[d]咪唑?2(3H)?酮的制備；Q5、得到4?氨基?1,3?二氫?苯并咪唑?2?酮。本發明以價格便宜的3,5?二硝基?4?氯苯甲酸為原料，經過脫羧、氨化等反應得到高收率的4?氨基?1,3?二氫?苯并咪唑?2?酮。整個反應過程易于控制，產品收率高，可以帶來良好的社會效益和經濟效益，經濟價值潛力較大。

技術領域

本發明涉及有機物合成制藥技術領域，更具體地說，尤其涉及一種4-氨基-1,3-二氫-苯并咪唑-2-酮的制備方法。

背景技術

瞬時受體電位香草酸亞型1(transient?receptor?potential?vanilloid?type1,TRPV1)是一種非選擇性的陽離子通道，主要表達于感覺神經元及其纖維,如背根神經節和三叉神經節,并參與多種生理病理過程，TRPV1參與了體溫的調節，主要是通過調控大腦的溫度感知區域從而對體溫進行調節；TRPV1還參與某些中樞神經系統疾病的治療。調節TRPV1的活性可以有效控制神經元的興奮性；TRPV1被證明是疼痛通道中的主要傳感器，涉及TRPV1的疼痛有炎癥相關的疼痛、組織性損傷導致的疼痛。

目前用于疼痛治療的主要是TRPV1激動劑，它的作用機制是激活?TRPV1通道，使鈣離子內流，初級感覺神經元興奮，長期使用導致神經元脫敏，以此來阻斷痛覺的傳遞，但是這種鎮痛機制副作用較大，例如辣椒素與TRPV1結合后，神經細胞內鈣離子大量聚集，細胞膜會被破壞，使細胞內電容大幅度降低，還可能改變線粒體膜通透性，最終導致神經細胞凋亡。

由于TRPV1抑制劑具有可達到阻斷痛覺的作用，同時不對神經細胞造成傷害，副作用極低，故目前對TRPV1抑制劑的研究越來越重視，4-氨基-1,3-二氫-苯并咪唑-2-酮是TRPV1抑制劑制備的重要中間體，但現有技術中，4-氨基-1,3-二氫-苯并咪唑-2-酮制備方法反應進程慢，最終收率低，不適合工業化生產。

發明內容

針對現有技術的上述缺陷和問題，本發明提供一種4-氨基-1,3-?二氫-苯并咪唑-2-酮的制備方法，所要解決的技術問題：提供一種適用于大規模工業化的4-氨基-1,3-二氫-苯并咪唑-2-酮的制備方法。

為了達到上述目的，本發明提供如下技術方案：

一種4-氨基-1,3-二氫-苯并咪唑-2-酮的制備方法，反應方程式如下所示：

其制備方法，包括如下步驟：

Q1、2,6-二硝基氯苯的制備，反應溫度下，3,5-二硝基-4-氯苯甲酸為原料，在反應溶劑中脫羧基形成2,6-二硝基氯苯，反應溫度為180～200℃，反應時間為1～3小時；

Q2、2,6-二硝基苯胺的制備，將2,6-二硝基氯苯與氨水反應，反應溫度為90～110℃，反應時間為2～5小時，然后萃取，干燥，柱層析分離得到2,6-二硝基苯胺；

Q3、3-硝基鄰苯二胺的制備，對2,6-二硝基苯胺進行還原反應，反應溫度為50～80℃，反應時間1～3小時，得到3-硝基鄰苯二胺；

Q4、4-硝基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮的制備，將3-硝基鄰苯二胺與三光氣生成4-硝基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮，反應溫度為?70～80℃，反應時間1～2小時；

Q5、4-氨基-1,3-二氫-苯并咪唑-2-酮的制備，4-硝基-1H-苯并?[d]咪唑-2(3H)-酮完成加氫還原反應，得到4-氨基-1,3-二氫-苯并咪唑-2-酮。

上述技術方案中，所述Q1—Q5中，干燥所用試劑為無水硫酸鎂或無水硫酸鈉。