[發明專利]一種3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的制備方法

在審

• 申請號: 202010192683.0
• 申請日: 2020-03-18
• 公開（公告）號: CN111303035A
• 公開（公告）日: 2020-06-19
• 發明（設計）人: 陳紅;於萬里
• 申請（專利權）人: 徐州圣元化工有限公司
• 主分類號: C07D231/14
• 分類號: C07D231/14
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明公開了一種3?(二氟甲基)?1?甲基?1H?吡唑?4?羧酸的制備方法，屬于有機合成技術領域。以N?甲基?3?氨基吡唑為原料，與溴素/碘反應對吡唑4位進行取代，接著與二氟甲基三氟硼酸鉀進行重氮化偶聯得到4?溴?3?(二氟甲基)?1?甲基?1H?吡唑，隨后采用異丙基氯化鎂等進行格氏交換，再與二氧化碳反應得到3?(二氟甲基)?1?甲基?1H?吡唑?4?羧酸。該方法操作簡便，三步總收率高達64％，產品純度可達99.5％以上，避免傳統工藝中存在異構體的情況，具備潛在的工藝放大前景。

技術領域

本發明涉及一種3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的制備方法，屬于有機合成技術領域。

背景技術

3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸，英文名：3-(difluoromethyl)-1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid，CAS：176969-34-9。3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸是一類重要的醫藥和精細化工中間體，可用于各種殺菌劑及農藥的合成，尤其是作為合成氟苯吡菌胺、聯苯吡菌胺和吡唑萘菌胺等酰胺類新型殺菌劑的關鍵中間體。

目前該化合物呈現出越來越多的應用價值，該化合物的合成報道較多，其合成方法多用肼或甲基肼進行環化、水解或氧化等。然而在環合過程中不可避免地產生異構體，在后續純化時，需要花費大量的精力。

因此有必要開發更多的合成路線，以避免上述產品的異構體，操作上相對方便，以滿足不斷增加的市場需求。

發明內容

為了克服上述技術缺陷，本發明提供了一種3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的制備方法。以N-甲基-3-氨基吡唑為原料，與溴素/碘反應對吡唑4位進行取代，接著與二氟甲基三氟硼酸鉀進行重氮化偶聯得到4-溴-3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑，隨后采用異丙基氯化鎂進行格氏交換，再與二氧化碳反應得到3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸。該方法操作簡便，三步總收率高達64％，產品純度可達99.5％以上，避免傳統工藝中存在異構體的情況，具備潛在的工藝放大前景。

一種3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的制備方法，包括如下步驟：

第一步：將N-甲基-3-氨基吡唑溶于水中，與鹵素反應得到4-鹵-1-甲基-1H-吡唑-3-胺；

第二步：將4-鹵-1-甲基-1H-吡唑-3-胺，與亞硝酸鈉水溶液反應得到重氮鹽，接著在氧化亞銅存在下與二氟甲基三氟硼酸鉀反應，得到4-鹵-3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑；

第三步：將4-鹵-3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑采用格氏試劑進行交換，接著降溫后與二氧化碳反應，淬滅重結晶得到3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸。

進一步地，在上述技術方案中，第一步所述鹵素選自溴素和碘單質。其中采用碘單質時，加入雙氧水反應。

進一步地，在上述技術方案中，第一步所述N-甲基-3-氨基吡唑、鹵素摩爾比為1：0.5-1.05。其中，碘單質采用近0.5當量即可，采用溴素為近等當量反應。

進一步地，在上述技術方案中，第二步所述氧化亞酮加入與4-鹵-1-甲基-1H-吡唑-3-胺摩爾比為0.05-0.10：1。

進一步地，在上述技術方案中，第二步所述4-鹵-1-甲基-1H-吡唑-3-胺、二氟甲基三氟硼酸鉀與亞硝酸鈉摩爾比為1:0.98-1.3:2.0-2.5。

進一步地，在上述技術方案中，第三步所述格氏試劑選自異丙基氯化鎂、異丙基氯化鎂-氯化鋰或仲丁基氯化鎂-氯化鋰。