[發明專利]一種制備恩雜魯胺合成中間體的式（IV）化合物的方法

在審

• 申請號: 202010191365.2
• 申請日: 2020-03-18
• 公開（公告）號: CN111454176A
• 公開（公告）日: 2020-07-28
• 發明（設計）人: 孟祥國;邱詩;汪碩聞
• 申請（專利權）人: 令灝遠（蘇州）科技有限公司
• 主分類號: C07C255/60
• 分類號: C07C255/60;C07C253/30
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明公開了一種制備恩雜魯胺合成中間體的式(IV)化合物的方法，式IV化合物是制備抗前列腺癌藥物恩雜魯胺的重要中間體。所述方法包括如下步驟：以式(I)化合物為起始原料，經碘代后得式(II)化合物，式(II)化合物與式(III)化合物發生親核取代反應制得式(IV)化合物。本發明產率較高，反應條件溫和、操作簡便適合大規模工業化生產。

技術領域

本發明屬于化學藥物合成領域，具體的是一種制備恩雜魯胺合成中間體的式(IV)化合物的方法。

背景技術

恩雜魯胺(enzalutamide，MDV3100)是由Medivation公司和Astellas公司合作開發的新一代雄激素受體拮抗劑，其能夠阻斷雄激素結合雄激素受體并防止配體-受體復合物的核移位和共激活劑募集。恩雜魯胺顯示出了誘導腫瘤細胞凋亡，并且沒有激動劑活性。2012年美國食品藥品管理局(FDA)批準用于治療已擴散或復發的晚期男性去勢耐受前列腺癌(castration-resistantprostatecancer)，商品名為Xtandi,該藥為口服制劑。

恩雜魯胺(enzalutamide，MDV3100)，結構式如下：

恩雜魯胺的合成中間體式(IV)化合物是一種工業化生產恩雜魯胺原料過程中的重要中間體，高效、快捷、簡便地制備式(IV)化合物，是優化生產恩雜魯胺原料藥的基礎。

在WO2011106570A1中報到的化合物IV的制備方法，以2-氟-4-溴苯甲酸(1)為原料經氯化、氨化得酰胺化合物中間體2，再與2-氨基異丁酸3發生偶聯反應制得中間體4，再與苯胺化合物5縮合制得中間體化合物IV，最后關環成恩雜魯胺。該方法中利用了偶聯反應制備中間體4，所引入的銅離子容易產生重金屬殘留、所用配體2-乙酰基環己酮成本較高，并且與苯胺化合物5縮合反應的收率過低，不利于工業放大生產。

發明內容

為了克服現有技術中的缺陷，本發明實施例提供了一種恩雜魯胺中間體式(IV)化合物的制備方法，用于克服現有技術中制備式IV的方法中目標產物收率低，所用縮合劑EDCI引入的副產物不易移除的缺點。

本申請實施例公開了：一種制備恩雜魯胺合成中間體的式(IV)化合物的方法，其特征在于，以式(I)化合物為原料，與碘化鈉反應制備得到式(II)化合物

以式(II)化合物與式(III)化合物在室溫至140攝氏度下，有機溶劑中，堿的作用下發生親核取代反應制備式(IV)化合物

進一步地，所述式(III)化合物中的X為C1～C4的烷氧基或甲氨基，優選甲氧基或甲氨基。

進一步地，所述有機溶劑為二氯甲烷、乙酸乙酯、四氫呋喃、乙腈、1,4-二氧六環、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亞砜、N-甲基吡咯烷酮中的一種或兩種及兩種以上的混合，優選乙腈、1,4-二氧六環、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺中的一種。

進一步地，所述堿為碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉、氫氧化鉀、鈉氫、三乙胺、二異丙基乙胺、1,8-二氮雜二環十一碳-7-烯(DBU)、三乙烯二胺中的一種或兩種及兩種以上的混合，優選碳酸鈉、碳酸鉀、三乙胺或二異丙基乙胺中的一種。

本發明的有益效果如下：羰基α位碘代物的轉化率較氯代或溴代物高，制得的恩雜魯胺合成中間體的式(IV)化合物轉化率高，產生雜質較少、反應條件溫和、產品純度高，后處理操作簡便適合大規模工業化生產。

為讓本發明的上述和其他目的、特征和優點能更明顯易懂，下文特舉較佳實施例，作詳細說明如下。

具體實施方式