[發(fā)明專利]一種愛普列特雜質(zhì)及其制備方法和應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202010185261.0
• 申請日: 2020-03-16
• 公開（公告）號: CN111362999B
• 公開（公告）日: 2022-03-29
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 何秋;俞波;黃坤;趙杰
• 申請（專利權(quán)）人: 江蘇聯(lián)環(huán)藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號: C07J41/00
• 分類號: C07J41/00;G01N30/02;G01N30/06
• 代理公司: 南京申云知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 32274
• 代理人: 邱興天

本發(fā)明公開了一種愛普列特雜質(zhì)及其制備方法和應(yīng)用，屬于醫(yī)藥化學(xué)領(lǐng)域。該愛普列特雜質(zhì)的化學(xué)名稱為17β?(N?叔丁基?氨基?甲酰基)雄甾?4?烯?3?酮?5?羥基。其制備方法，包括以下步驟：1)以愛普列特為原料，在有機(jī)溶劑I中，與氧化劑攪拌混勻反應(yīng)，反應(yīng)完畢后得到愛普列特雜質(zhì)粗品反應(yīng)液；愛普列特雜質(zhì)粗品反應(yīng)液經(jīng)后處理后，濃縮得到油狀物；2)油狀物經(jīng)有機(jī)溶劑II重結(jié)晶后得到愛普列特雜質(zhì)。本發(fā)明操作簡單高效，反應(yīng)條件溫和，安全性強(qiáng)，易于控制，由該制備方法所制得的愛普列特雜質(zhì)收率高、純度高達(dá)96％以上，適用于作為對照品研究愛普列特原料藥及其制劑的質(zhì)量，為愛普列特相關(guān)藥物的質(zhì)量進(jìn)行有效控制夯實(shí)了基礎(chǔ)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種愛普列特雜質(zhì)及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)

愛普列特(Epristeride)，又名依立雄胺，化學(xué)名稱為17β-(N-叔丁基-氨基-甲酰基)雄甾-3，5-二烯-3-羧酸。是一種新型選擇性的和非競爭性的類固醇II型5a-還原酶抑制劑，可與5d-還原酶及尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADP+)形成三元復(fù)合物，從而抑制睪酮向DHT轉(zhuǎn)化，使前列腺內(nèi)的雙氫睪酮(DHT)含量降低，導(dǎo)致增生的前列腺體萎縮，達(dá)到抑制前列腺增生的目的。

為了愛普列特的用藥安全，達(dá)到有效控制其質(zhì)量的目的，對藥品中雜質(zhì)的研究顯得尤為重要。目前國際通行的辦法是對雜質(zhì)進(jìn)行雜質(zhì)對照品分析驗(yàn)證，因此開展愛普列特中雜質(zhì)的合成研究具有重要意義。化合物I為愛普列特合成中常見的雜質(zhì)，且在原料藥和制劑中也會(huì)降解產(chǎn)生。經(jīng)檢索，目前無合成該雜質(zhì)的方法，因此合成該雜質(zhì)并確證其結(jié)構(gòu)，合成該雜質(zhì)研究其理化性質(zhì)從而加以控制，并選擇合適方法有效去除對于提高愛普列特質(zhì)量意義重大。

發(fā)明內(nèi)容

針對現(xiàn)有技術(shù)存在的上述問題，本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種愛普列特雜質(zhì)；本發(fā)明所要解決的另一技術(shù)問題是提供愛普列特雜質(zhì)的制備方法；本發(fā)明所要解決的再一技術(shù)問題是提供愛普列特雜質(zhì)在作為愛普列特原料藥及其制劑質(zhì)量研究的對照品中的應(yīng)用。旨在解決目前無合成該雜質(zhì)的方法，不能確認(rèn)其結(jié)構(gòu)，從而不能進(jìn)行雜質(zhì)對照品分析驗(yàn)證，有效控制愛普列特質(zhì)量的問題。

為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明所采用的技術(shù)方案如下：

一種愛普列特雜質(zhì)，其化學(xué)名稱為17β-(N-叔丁基-氨基-甲酰基)雄甾-4-烯-3-酮-5-羥基，其分子結(jié)構(gòu)式如式I所示：

上述愛普列特雜質(zhì)的制備方法，包括以下步驟：

1)以愛普列特為原料，在有機(jī)溶劑I中，與氧化劑攪拌混勻反應(yīng)，反應(yīng)完畢后得到愛普列特雜質(zhì)粗品反應(yīng)液；愛普列特雜質(zhì)粗品反應(yīng)液經(jīng)后處理后，濃縮得到油狀物；

2)油狀物經(jīng)有機(jī)溶劑II重結(jié)晶后得到愛普列特雜質(zhì)；

合成路線如下：

進(jìn)一步的，上述愛普列特雜質(zhì)的制備方法，包括以下步驟：

1)稱取愛普列特，加入有機(jī)溶劑I和氧化劑，反應(yīng)完畢后得到愛普列特雜質(zhì)粗品反應(yīng)液；在愛普列特雜質(zhì)粗品反應(yīng)液中加入硫代硫酸鈉溶液攪拌，減壓濃縮除去有機(jī)溶劑I，二氯甲烷萃取，濃縮萃取液即得愛普列特油狀物雜質(zhì)；

2)愛普列特油狀物雜質(zhì)中加入有機(jī)溶劑II，升溫至回流溶清，常壓蒸餾，自然冷卻后析晶，抽濾，干燥得到愛普列特雜質(zhì)；

其中，愛普列特、有機(jī)溶劑I、氧化劑、有機(jī)溶劑II的質(zhì)量體積比為1∶10～30∶1～4∶4～10；

反應(yīng)溫度為10～30℃，反應(yīng)時(shí)間為30～50小時(shí)。

進(jìn)一步的，氧化劑包括過氧化氫、叔丁基過氧化氫、間氯過氧苯甲酸、過氧乙酸；其中，過氧化氫、叔丁基過氧化氫為常用的非酸性過氧化物；間氯過氧苯甲酸、過氧乙酸為常用的酸性過氧化物。