[發明專利]一種注射用氟達拉濱凍干粉

在審

• 申請號: 202010183298.X
• 申請日: 2020-03-16
• 公開（公告）號: CN113398079A
• 公開（公告）日: 2021-09-17
• 發明（設計）人: 張貴民;郝貴周;王苗苗;劉忠
• 申請（專利權）人: 魯南制藥集團股份有限公司
• 主分類號: A61K9/19
• 分類號: A61K9/19;A61K31/52;A61K47/18;A61P35/00;A61P35/02;A61K31/133
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本發明屬于醫藥技術領域，具體公開了一種注射用氟達拉濱凍干粉制劑。本發明所述凍干粉制劑包括氟達拉濱和pH調節劑，以氨丁三醇作為pH調節劑，氨丁三醇用于治療急性呼吸性、代謝性酸血癥；不僅可以作為酸堿平衡調節劑來提高氟達拉濱的溶解度，還可以降低患有尿素血癥的風險。本發明以乙二胺作為輔助酸堿調節劑，制劑穩定性得到了顯著的提高。本發明所得到的制劑輔料種類少，制劑更安全，制備工藝簡單，適合擴大生產。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種注射用氟達拉濱凍干粉制劑。

背景技術

磷酸氟達拉濱作為抗病毒藥阿糖腺苷的氟化核苷酸類似物，可相對地抵抗腺嘌呤脫氨基酶的脫氨基作用。磷酸氟達拉濱是一種抗腫瘤藥，用于慢性淋巴細胞性白血病的治療。磷酸氟達拉濱在體內被快速地去磷酸化成為2F-ara-A，后者可以被細胞攝取，然后被細胞內的脫氧胞苷激酶磷酸化后成為有活性的三磷酸鹽2F-ara-ATP。該代謝產物可以通過抑制核糖核酸還原酶、DNA聚合酶α、DNA引物酶和DNA連接酶的活性從而抑制DNA的合成。此外還可以部分抑制RNA聚合酶Ⅱ的活性從而減少蛋白的合成。

US2004006041公開了一種磷酸氟達拉濱注射液，該注射液由磷酸氟達拉濱、堿及水組成，該磷酸氟達拉濱注射液的pH范圍在5.5～7.1之間。雖然該發明通過控制注射液的pH，增強了注射液在短暫的高溫環境中的穩定性，但是該注射液的穩定性仍有待提高。

CN103040855A公開了一種磷酸氟達拉濱粉針劑，賦形劑選自甘露醇或山梨醇，磷酸氟達拉濱為晶體化合物，但需要將磷酸氟達拉濱轉晶，轉晶過程用到了有機溶劑，工藝復雜，且容易造成制劑中溶劑的殘留。

CN104771369A公開了一種磷酸氟達拉濱凍干粉針劑，將75～100μm的磷酸氟達拉濱粉末加入到注射用水中，配成磷酸氟達拉濱濃度為5～20％的溶液，凍干即得成品。

CN102552175A公開了一種注射用磷酸氟達拉濱凍干制劑及其制備方法，賦性劑為乳糖、甘露醇、葡萄糖、氯化鈉和甘氨酸中的一種或多種，該制劑的雜質含量較高，穩定性較差。

以上現有技術均是針對磷酸氟達拉濱開發的制劑，然而，磷酸氟達拉濱的酸性較高，其在酸性條件下不穩定，需要加入氫氧化鈉調節pH，氫氧化鈉用量非常大，生產較為復雜，且加入的氫氧化鈉和磷酸反應，生產大量的磷酸的鈉鹽，這樣給患者帶來一定的用藥隱患。使用磷酸氟達拉濱治療的患者中有腫瘤溶解綜合征的報道，這一合并癥可包括高尿酸血癥、高磷酸血癥、低鈣血癥、代謝性酸中毒、高鉀血癥、血尿、尿酸結晶尿癥和腎衰。對于高磷酸血癥，發明人考慮可能與磷酸氟達拉濱的磷酸鹽有關，故很有必要開發氟達拉濱的制劑。

CN1617713A公開了一種快速釋放活性成分的口服氟達拉濱高純制劑，該片劑包含1-100mg純度大于99.19％的活性成分氟達拉濱，以及單水合乳糖，膠態二氧化硅，微晶纖維素，交聯羧甲基纖維素鈉和硬脂酸鎂。

目前尚無關于氟達拉濱的凍干制劑，需要提供一種穩定的氟達拉濱制劑來豐富臨床應用。

發明內容

現有關于磷酸氟達拉濱的制劑產品中，由于磷酸氟達拉濱酸性較高，均采用氫氧化鈉調節pH，需要大量高濃度的氫氧化鈉溶液，生產較為復雜。

具體而言，本發明的技術方案如下：

一種注射用氟達拉濱凍干粉，包括氟達拉濱和pH調節劑。

優選地，所述pH調節劑為氨丁三醇。

優選地，所述凍干粉中氟達拉濱與氨丁三醇的重量比為1:0.1～0.4。

進一步優選地，所述凍干粉中氟達拉濱與氨丁三醇的重量比為1:0.1～0.3。

更進一步優選地，所述凍干粉中氟達拉濱與氨丁三醇的重量比為1:0.2。