[發明專利]芳雜環類衍生物的鹽及其用途

有效

• 申請號: 202010180734.8
• 申請日: 2020-03-16
• 公開（公告）號: CN111233736B
• 公開（公告）日: 2021-07-16
• 發明（設計）人: 金傳飛;鐘文和;許騰飛
• 申請（專利權）人: 東莞市東陽光新藥研發有限公司;廣東東陽光藥業有限公司
• 主分類號: C07D209/10
• 分類號: C07D209/10;A61K31/496;A61P3/04;A61P1/00;A61P25/00;A61P25/22;A61P25/18;A61P25/14;A61P25/16;A61P25/28
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本發明涉及芳雜環類衍生物的鹽及其用途。本發明還涉及包含所述鹽的藥物組合物，以及所述鹽或所述鹽的藥物組合物在制備用于預防、治療或減輕與5?HT₆受體有關的疾病，特別是阿爾茨海默癥的藥物中的用途。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，涉及芳雜環類衍生物的鹽及其用途，具體涉及3-(二氟甲基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-(哌嗪-1-基)-1H-吲哚的鹽、所述鹽的晶型及它們的用途，進一步涉及包含所述的鹽或所述鹽的晶型的藥物組合物。

背景技術

多種中樞神經系統疾病例如焦慮、抑郁等均與神經遞質5-羥色胺(5-HT)或血清素的紊亂有關。作為腦中主要的調節性神經遞質，神經遞質5-羥色胺(5-HT)的功能是通過被稱為5-HT₁，5-HT₂，5-HT₃，5-HT₄，5-HT₅，5-HT₆和5-HT₇的大量受體家族介導的。基于腦中高水平的5-HT₆受體mRNA，已經提出5-HT₆受體可能在中樞神經系統病癥的病理學和治療中發揮作用。具體而言，已經確定5-HT₆選擇性配體對某些CNS(中樞神經系統)病癥有潛在治療作用，例如帕金森病、亨廷頓舞蹈病、焦慮癥、抑郁癥、躁狂抑郁癥、精神病、癲癇、強迫癥、偏頭痛、阿爾茨海默癥(認知記憶增強)、睡眠障礙、進食障礙(如食欲缺乏和食欲過盛)、驚恐發作、ADHD(注意力缺陷多動障礙)、注意力缺陷障礙、濫用藥物(例如可卡因、乙醇、尼古丁和苯并二氮雜類)引起的脫隱性腦綜合癥、精神分裂癥以及與脊柱創傷或頭部損傷有關的病癥(如腦積水)。預計所述5-HT₆選擇性配體還可用于治療某些胃腸類疾病如功能性腸病。(參見例如Roth,B.L.，等，J.Pharmacol.Exp.Ther.,1994,268,1403-14120；Sibley,D.R.，等，Mol,Pharmacol.,1993,43,320-327；Sleight,A.J.，等，Neurotransmission,1995,11,1-5和Sleight,A.J.，等，Serotonin ID Research Alert,1997,2(3),115-118)。

研究發現，已知的5-HT₆受體選擇性拮抗劑能夠明顯地提高額葉皮質中的谷氨酸和天冬氨酸的水平，而不提高去甲腎上腺素、多巴胺或5-HT的水平。這種在記憶和認知過程中注意到的特定神經化學物質的選擇性升高強烈地表明了5-HT₆配體在認知中的作用(Dawson,L.A.；Nguyen,H.Q.；Li,P.,British Journal of Pharmacology,2000,130(1),23-26)。用已知的選擇性5-HT₆受體拮抗劑對動物的記憶和學習進行的研究有一些積極的效果(Rogers，D.C.；Hatcher，P.D.；Hagan，J.J.，Society of Neuroscience，Abstracts，2000，26，680)。5-HT₆配體的相關潛在治療用途是治療兒童和成年人的注意力缺陷癥。因為5-HT₆受體拮抗劑看起來提高了黑質紋狀體多巴胺途徑的活性，以及因為ADHD與尾狀核中的異常有關(Ernst，M；Zametkin，A.J.；Matochik，J.H.；Jons，P.A.；Cohen,R.M.，Journalof Neuroscience，1998，18(5)，5901-5907)，所以，5-HT₆受體拮抗劑可以治療注意力缺陷癥。還已經確定5-HT₆受體拮抗劑是治療肥胖癥的潛在有用化合物。參見例如Bentley等，Br.J.Pharmac.1999，增刊126；Bentley等，J.Psychopharmacol.1997，增刊A64：255；Wooley等，Neuropharmacology 2001，41：210-129和WO02098878。