[發(fā)明專利]一種通過調(diào)控腫瘤代謝行為增強免疫治療的納米酶及其制備方法與應(yīng)用

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202010175171.3
• 申請日: 2020-03-13
• 公開（公告）號: CN111569053A
• 公開（公告）日: 2020-08-25
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 田華雨;張思佳;徐彩娜;林琳;陳杰;陳學(xué)思
• 申請（專利權(quán)）人: 中國科學(xué)院長春應(yīng)用化學(xué)研究所
• 主分類號: A61K38/44
• 分類號: A61K38/44;A61K9/00;A61K47/54;A61K47/61;A61P35/00;B82Y5/00;B82Y30/00;B82Y40/00;A61K33/32;A61K33/34
• 代理公司: 北京集佳知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11227
• 代理人: 劉偉

本申請屬于生物醫(yī)用新材料領(lǐng)域，公開了一種通過調(diào)控腫瘤代謝行為增強免疫治療的納米酶及其制備方法與應(yīng)用。本發(fā)明所述納米酶由氧化酶、金屬離子、2?甲基咪唑和透明質(zhì)酸制成，可以通過調(diào)控腫瘤代謝行為增強免疫治療，增敏PD?L1抗體治療，從而實現(xiàn)饑餓治療、化學(xué)動力學(xué)治療和免疫治療相聯(lián)合，達(dá)到更好的治療效果。本發(fā)明所述納米酶的制備方法具有易于操作、價格低廉等優(yōu)點。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于生物醫(yī)用新材料領(lǐng)域，具體涉及一種通過調(diào)控腫瘤代謝行為增強免疫治療的納米酶及其制備方法與應(yīng)用。

背景技術(shù)

癌癥免疫療法是通過調(diào)節(jié)人體的免疫系統(tǒng)，利用人體自身的免疫細(xì)胞去對抗腫瘤，并能夠引發(fā)長期的抗腫瘤免疫響應(yīng)。2018年，諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎授予兩位免疫學(xué)家，以表彰他們發(fā)現(xiàn)了抑制免疫負(fù)調(diào)節(jié)的癌癥療法。目前臨床使用最多的免疫療法是檢查點療法。但大多數(shù)腫瘤對免疫檢查點療法響應(yīng)率較低(Yarchoan M,Hopkins A,Jaffee EM.Tumor mutational burden and response rate to PD-1inhibition[J].The NewEngland journal of medicine,2017,377(25):2500.)。影響治療的最主要因素是免疫抑制微環(huán)境。因此解決腫瘤免疫微環(huán)境抑制的問題，可以使癌癥免疫療法發(fā)揮最大效果。

代謝是生物體內(nèi)所發(fā)生的用于維持生命的一系列有序的化學(xué)反應(yīng)的總稱。1927年，諾貝爾獎獲得者Otto Warburg觀察到腫瘤細(xì)胞消耗的葡萄糖是正常細(xì)胞的200倍，表現(xiàn)出顯著不同的代謝表型；2010年，Craig B.Thompson發(fā)現(xiàn)了第一個腫瘤代謝產(chǎn)物，2-羥基戊二酸鹽(參見Ward P S,Patel J,Wise D R,et al.The common feature of leukemia-associated IDH1 and IDH2 mutations is a neomorphic enzyme activity convertingα-ketoglutarate to 2-hydroxyglutarate[J].Cancer cell,2010,17(3):225-234.)。隨著研究的深入，研究人員發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞有五條代謝途徑：有氧糖酵解、谷氨酰胺分解、一碳代謝、戊糖磷酸通路和脂肪酸從頭合成。這五條代謝通路使腫瘤細(xì)胞由單純的產(chǎn)生ATP轉(zhuǎn)變?yōu)楫a(chǎn)生大量氨基酸、核苷酸、脂肪酸及細(xì)胞快速生長與增殖需要的其他中間產(chǎn)物。

近年來，有研究證實腫瘤細(xì)胞的代謝異常，造成了腫瘤免疫抑制微環(huán)境，代謝失調(diào)會抑制免疫細(xì)胞浸潤，影響細(xì)胞表面標(biāo)志物的表達(dá)等，從而干擾免疫監(jiān)測。目前已發(fā)現(xiàn)的與免疫療法耐藥性相關(guān)的代謝途徑包括缺氧誘導(dǎo)因子、腺苷等。因此通過調(diào)控腫瘤代謝行為增強免疫治療的研究將擁有巨大的發(fā)展?jié)摿Α?/p>

發(fā)明內(nèi)容

有鑒于此，本發(fā)明的目的在于提供一種通過調(diào)控腫瘤代謝行為增強免疫治療的納米酶及其制備方法與應(yīng)用。

為實現(xiàn)本發(fā)明的目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案。

一種納米酶，由氧化酶、金屬離子、2-甲基咪唑和透明質(zhì)酸制成。

在本發(fā)明中，所述納米酶中所述氧化酶、金屬離子與2-甲基咪唑的質(zhì)量比為1：(0.1～50)：(0.01～30)。

在本發(fā)明中，所述納米酶中所述氧化酶/金屬離子/2-甲基咪唑與透明質(zhì)酸的質(zhì)量比為1：(0.01～10)。

在本發(fā)明中，所述納米酶中所述氧化酶為葡萄糖氧化酶和乳酸氧化酶中的一種或兩種；所述金屬離子為Mn²⁺和Cu²⁺中的一種或兩種。

在本發(fā)明中，所述納米酶中所述葡萄糖氧化酶的分子量為100000～160000Da；所述乳酸氧化酶的分子量為300000～350000Da。

在本發(fā)明中，所述納米酶中所述Mn²⁺為四水合氯化錳，所述Cu²⁺為二水合氯化銅。