[發(fā)明專利]基于沸石咪唑框架結(jié)構(gòu)的藥物載體及其制備方法與應(yīng)用

有效

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• 申請日: 2020-03-10
• 公開（公告）號: CN113368253B
• 公開（公告）日: 2022-06-10
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 李娟;曹奕;蔣振奇;吳愛國
• 申請（專利權(quán)）人: 中國科學院寧波工業(yè)技術(shù)研究院慈溪生物醫(yī)學工程研究所;中國科學院寧波材料技術(shù)與工程研究所
• 主分類號: A61K47/54
• 分類號: A61K47/54;A61K45/00;A61P35/00;A61K31/704
• 代理公司: 北京元周律知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11540
• 代理人: 王聰;劉潔

本發(fā)明公開了一種基于沸石咪唑框架結(jié)構(gòu)的藥物載體及其制備方法與應(yīng)用，所述藥物載體，包括沸石咪唑框架結(jié)構(gòu)材料和咪唑類抑制劑；所述咪唑類抑制劑位于所述沸石咪唑框架材料表面，且與所述沸石咪唑框架材料通過配位鍵連接。該藥物載體中咪唑類靶向性抑制劑依靠配位鍵固定在沸石咪唑框架上，能主動靶向腫瘤細胞且具有抑制腫瘤細胞生長的作用，在體內(nèi)循環(huán)時，能有效減少抑制劑的泄露，降低對正常細胞的毒性。同時，該藥物載體具備高孔隙率，可以包裹各種小分子抗癌藥物，具有一定的臨床應(yīng)用潛能。

技術(shù)領(lǐng)域

本申請涉及一種基于沸石咪唑框架結(jié)構(gòu)的藥物載體及其制備方法與應(yīng)用，屬于沸石咪唑框架類結(jié)構(gòu)材料的制備領(lǐng)域。

背景技術(shù)

沸石咪唑框架結(jié)構(gòu)材料是一類特殊的金屬有機框架材料，其配體與金屬離子的配位鍵角與傳統(tǒng)硅酸鹽沸石材料的Si-O-Si鍵角相近。近年來，沸石咪唑框架結(jié)構(gòu)材料在腫瘤遞藥領(lǐng)域廣受關(guān)注。沸石咪唑框架結(jié)構(gòu)材料具備大比表面積，多孔結(jié)構(gòu)和高孔隙率，是一種良好的藥物遞送載體，藥物負載率高。沸石咪唑框架結(jié)構(gòu)材料在生物體內(nèi)具有微酸響應(yīng)性，能控制藥物釋放，且生物相容性好，毒性小。

分子靶向治療是在細胞分子水平上，針對已經(jīng)明確的致癌位點來設(shè)計相應(yīng)的治療藥物載體，藥物載體進入體內(nèi)會特異地選擇致癌位點來結(jié)合發(fā)生作用，使腫瘤細胞特異性死亡，較少影響正常組織。研究發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞的主要分子靶點有CXCR、FGFR、VEGFR、PDGFR、Raf、Flt和Kit等，且它們在各種癌癥細胞中的表達水平不均一。

目前，藥物載體中，靶向性抑制劑通常通過包埋的方式包裹在沸石咪唑框架材料內(nèi)，通過EPR效應(yīng)進入腫瘤組織，在腫瘤組織的微酸環(huán)境中釋放出抑制劑，實現(xiàn)被動靶向性。在血液循環(huán)中，抑制劑的泄露會對正常細胞和組織造成損傷。

發(fā)明內(nèi)容

針對以上問題，本申請一方面提供了一種基于沸石咪唑框架結(jié)構(gòu)的藥物載體，該藥物載體中咪唑類靶向性抑制劑依靠配位鍵固定在沸石咪唑框架上，能主動靶向腫瘤細胞且具有抑制作用，在體內(nèi)循環(huán)時，能有效減少抑制劑的泄露，降低對正常細胞的毒性。同時，該藥物載體具備高孔隙率，可以進一步包裹阿霉素等各種小分子抗癌藥物，具有一定的臨床應(yīng)用潛能。

所述藥物載體包括沸石咪唑框架結(jié)構(gòu)材料和咪唑類抑制劑；

所述咪唑類抑制劑位于所述沸石咪唑框架材料表面，且與所述沸石咪唑框架材料通過配位鍵連接。

可選地，所述咪唑類抑制劑選自式I～XII、式I～XII的衍生物中的至少一種：

其中，式I～XII依次為AMD070、AMD-070-1、AMD-070-2、KRH-3955、KRH-3955-1、KRH-3955-2、KRH-3955-3、KRH-3955-4、KRH-3955-5、CHIR-265、TKI258、Tyrosine kinase-IN-1。

優(yōu)選地，所述咪唑類抑制劑選自式IV～IX中的至少一種，即KRH-3955、KRH-3955-1、KRH-3955-2、KRH-3955-3、KRH-3955-4、KRH-3955-5中的至少一種。

可選地，所述咪唑類抑制劑的摩爾數(shù)為所述沸石咪唑框架材料的1～40％，其中，所述咪唑類抑制劑的摩爾數(shù)以所述咪唑類抑制劑的摩爾數(shù)計，所述沸石咪唑框架材料的摩爾數(shù)以所述沸石咪唑框架材料所含咪唑基團的摩爾數(shù)計；

優(yōu)選地，所述咪唑類抑制劑的摩爾數(shù)為所述沸石咪唑框架材料的1～5％。

可選地，所述沸石咪唑框架材料中的金屬選自鋅、鈷、銦中的至少一種；