[發明專利]一種坦西莫司中間體化合物Ⅷ

在審

• 申請號: 202010163221.6
• 申請日: 2020-03-10
• 公開（公告）號: CN113372376A
• 公開（公告）日: 2021-09-10
• 發明（設計）人: 鄭藝;白文欽
• 申請（專利權）人: 魯南制藥集團股份有限公司
• 主分類號: C07F7/18
• 分類號: C07F7/18;C07D498/18
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明屬于醫藥化工領域，具體涉及一種坦西莫司中間體化合物VIII。本發明提供的坦西莫司中間體化合物VIII的制備方法包括：化合物2,2,4,4?四異丙基?7?甲基?1,3,5,2,4三噁二硅硅氧烷?7?羧酸和第一有機堿溶于有機溶劑中，加入化合物2,4,6?三氯苯甲酰氯繼續控溫攪拌反應，得2,4,6?三氯苯甲酰氯保護的三噁二硅硅氧烷酯該化合物不經分離，加入西羅莫司繼續反應得化合物ⅤIII。本發明提供的中間體化合物VIII制備坦西莫司在無酸無水的條件下脫除保護基，有效防止了開環雜質的產生，適于工業化生產。

技術領域

本發明屬于醫藥化工領域，具體涉及一種坦西莫司中間體化合物VIII。

背景技術

坦西莫司(temsirolimus)，是西羅莫司的衍生物，化學名為西羅莫司42-[3-羥基-2-(羥甲基)-2-甲基丙酸酯]是mTOR抑制劑類藥物中首個申請用于治療癌癥的產品由美國惠氏制藥公司研制，2007年5月被FDA通過快速審批通道批準用于晚期腎細胞癌的治療，結構式如下：

目前工藝路線大都以雷帕霉素為主要原料，美國專利US5362718首次報道了坦西莫司的合成方法，路線如下：

該合成方法的缺點是反應沒有區域選擇性，合成坦西莫司時雷帕霉素31-羥基和42-羥基均易酯化，產物分離純化難度大，收率僅為60％～70％。

對于解決合成過程中區域選擇性差問題，中國專利申請CN102796115利用42-羥基空間位阻低于31-羥基的原理可選擇性保護31-羥基。該方法可有效提高酯化反應的區域選擇性，但缺點是步驟多，操作繁瑣。

中國專利申請CN102796115報道了以區域選擇性更高的硅氧醚為保護基，硅氧醚在酸性條件下水解得坦西莫司，合成路線如下：

該方法雖然提高了42-羥基反應的選擇性，但硅氧醚脫保護需要在酸性條件下進行，雷帕霉素結構在酸性水溶液中易發生降解反應產生雷帕霉素開環物，降解路線如下：

雷帕霉素開環物不僅降低了產物的收率而且增加了產物分離的難度。

因此為坦西莫司合成探究一條區域選擇性高、操作簡便、生產周期較短、收率更高、更適合工業化生產的工藝路線仍然是目前需要解決的問題。

發明內容

為了解決現有技術中坦西莫司制備過程中區域選擇性差，收率低，純度低、產物分離困難等問題，本發明提供了一種坦西莫司中間體VIII，并提供了該化合物的制備方法；以及利用該化合物合成坦西莫司的新方法，該方法反應路線短，操作簡便，反應更加溫和、經濟環保且收率高，適于工業化生產。

本發明具體通過如下技術方案實現：

一種如式VIII所示坦西莫司中間體化合物：

一種坦西莫司中間體化合物VIII的制備方法，包括如下步驟：化合物IV和第一有機堿溶于有機溶劑中，加入化合物V即2,4,6-三氯苯甲酰氯繼續控溫攪拌反應，檢測反應結束后得未分離得化合物VI，加入化合物VII即西羅莫司及第二有機堿繼續反應得化合物ⅤIII，反應路線如下：

優選方案，所述第一有機堿選自有機堿為三乙胺、吡啶、N-甲基嗎啉、N,N-二異丙基乙胺中的一種或其組合，特別優選吡啶。

優選方案，所述有機溶劑選自N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、四氫呋喃、乙酸乙酯、甲苯的一種或其組合，特別優選三氯甲烷。