[發(fā)明專利]安羅替尼在制備治療急性髓系白血病藥物的新用途

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202010161005.8
• 申請日: 2020-03-10
• 公開（公告）號: CN111346092A
• 公開（公告）日: 2020-06-30
• 發(fā)明（設計）人: 徐兵;馮娟;李志峰;王善春;查潔;林志娟
• 申請（專利權）人: 廈門大學附屬第一醫(yī)院;正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司
• 主分類號: A61K31/4709
• 分類號: A61K31/4709;A61P35/02
• 代理公司: 北京品源專利代理有限公司 11332
• 代理人: 鞏克棟

本發(fā)明涉及藥物應用領域，尤其涉及安羅替尼在制備治療急性髓系白血病藥物的新用途，所述新用途為安羅替尼或其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑合物在制備預防和/或治療急性髓系白血病的藥物中的用途。安羅替尼調控SEDT1A/AKT軸，介導下游DNA損傷修復相關基因的表達，抑制急性髓系白血病(伴MLL重排)細胞生長、誘導其凋亡并改變其細胞周期比例。

技術領域

本發(fā)明涉及藥物應用領域，尤其涉及安羅替尼在制備治療急性髓系白血病藥物的新用途。

背景技術

急性髓系白血病(Acute Myeloid Leukemia,AML)是成人最常見的白血病類型之一，其中位發(fā)病年齡為67歲，臨床表現(xiàn)主要為大量原始幼稚細胞浸潤骨髓導致正常造血功能受抑所致的一系列臨床癥狀，如貧血、出血、感染及組織器官浸潤等。經(jīng)過大量研究者們數(shù)十年的研究，目前普遍認為AML是一種起源于造血干祖細胞(hematopoietic stem/progenitor cells)的惡性克隆增殖性疾病，具有高度的異質性，尤其是伴有混合系白血病(MLL)基因易位的患者多具有化療不耐受、預后差等特點。臨床實踐中發(fā)現(xiàn)攜帶MLL重排的患者(MLL-rearranged AML)的預后非常差，治療反應率約為40％。盡管增加化療劑量可能降低復發(fā)的風險，但也帶來長期的不良反應和高的治療相關死亡率。因此，迫切需要更有效和毒性更小的藥物來治療這一預后不良AML亞群。

細胞遺傳學異常與急性髓系白血病患者的臨床特征和治療反應密切相關。MLL基因編碼一種DNA結合蛋白，使組蛋白H3-賴氨酸4(H3K4)甲基化，并正向調節(jié)包括Hox基因在內的多個基因的表達。哺乳動物的H3K4組蛋白甲基轉移酶(HMT)共有6個同源體，包括MLL1-4(KMT2A-D)和SETD1A/B(KMT2F/G)，并已發(fā)現(xiàn)60多個SET/MLL的易位伙伴。

隨著對MLL家族的研究發(fā)現(xiàn)，H3K4的甲基轉移酶在腫瘤發(fā)生發(fā)展中起重要作用，尤其是MLL1基因的SET domain對白血病細胞的持續(xù)增長有著不可或缺的作用，而且，越來越多的SET1同源易位伙伴被確定為治療MLL-r白血病和其他實體癌的潛在靶點。由于MLL家族與AML的發(fā)生發(fā)展密不可分，我們是否可以在已有的研究基礎上探索新藥是否能靶向MLL及其伙伴基因，為MLL-r AML提供新的、安全有效的治療策略。