[發(fā)明專利]鐵死亡抑制劑在制備治療急性肝損傷藥物中的應(yīng)用

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• 申請?zhí)枺?/td>: 202010156582.8
• 申請日: 2020-03-09
• 公開（公告）號: CN111265510A
• 公開（公告）日: 2020-06-12
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 駱倩倩;胡佳楠;李美琦;王國華;陸亞鵬;朱俐
• 申請（專利權(quán)）人: 南通大學(xué)
• 主分類號: A61K31/245
• 分類號: A61K31/245;A61P1/16
• 代理公司: 南京經(jīng)緯專利商標(biāo)代理有限公司 32200
• 代理人: 錢超

本發(fā)明公開了鐵死亡抑制劑在制備治療急性肝損傷藥物中的應(yīng)用，鐵死亡抑制劑預(yù)處理顯著降低硫代硫酸鈉TAA誘導(dǎo)的急性肝損傷后血清中的谷丙轉(zhuǎn)氨酶ALT、谷草轉(zhuǎn)氨酶AST水平；降低TAA誘導(dǎo)的急性肝損傷后肝臟組織中MDA含量，升高肝組織中的還原性谷胱甘肽GSH及谷胱甘肽過氧化物酶GSH?PX的含量；減少TAA誘導(dǎo)的急性肝損傷中炎細胞向肝臟浸潤；鐵死亡抑制劑對TAA誘導(dǎo)的保急性肝損傷的護性作用與抑制肝細胞鐵死亡有關(guān),表現(xiàn)為鐵死亡抑制劑可顯著升高TAA誘導(dǎo)的急性肝損傷模型中的鐵死亡標(biāo)記基因谷氨酸/胱氨酸逆向轉(zhuǎn)運體xCT及Gpx4谷胱甘肽過氧化物酶4的表達。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及生物制藥技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及鐵死亡抑制劑在制備治療急性肝損傷藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

肝臟疾病是一個巨大的全球性公共衛(wèi)生問題,它威脅著數(shù)十億人的健康。更嚴(yán)重的是，許多肝臟疾病的發(fā)病率正在逐漸升高。移民人數(shù)的增加,頻繁的旅行和經(jīng)濟全球化都導(dǎo)致了病毒的廣泛傳播。急性肝損傷是指沒有肝病的人，由于肝細胞大量死亡或者喪失發(fā)生的急性嚴(yán)重的肝功能不全。肝臟的結(jié)構(gòu)和功能都較復(fù)雜，作為蛋白質(zhì)合成和儲存的重要器官，為機體運轉(zhuǎn)和調(diào)節(jié)其他組織器官的穩(wěn)定提供各種物質(zhì)。不僅如此，肝臟還是機體內(nèi)鐵的主要儲存場所，是維持和調(diào)節(jié)機體鐵代謝的主要器官。這些因素都暗示肝臟疾病的治療是十分復(fù)雜,充滿困難的。

TAA常用于制作急性肝損傷、肝纖維化和肝性腦病模型。經(jīng)TAA刺激導(dǎo)致小鼠肝細胞壞死和凋亡，伴隨血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）和谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）水平的升高，并且有大量炎細胞向肝臟浸潤。TAA致肝損傷模型過程相對簡單易行致肝細胞損傷反應(yīng)好，且具有良好的可行性、重復(fù)性、肝纖維化組織接近人類，制備成功率高等優(yōu)點，常用于制作肝纖維化和急性肝功能衰竭模型。

急性肝損傷是指各種原因引起的肝臟功能的異常，肝損傷是急性肝功能衰竭的基礎(chǔ)，嚴(yán)重或持續(xù)的肝損傷最終導(dǎo)致肝功能衰竭。引起急性肝損傷的原因很多，主要有病毒感染、用藥不當(dāng)、食物添加劑、乙醇攝入過多及接觸、食入有毒食物、放射性損傷等。

本發(fā)明發(fā)現(xiàn)了鐵死亡抑制劑Fer-1可用于制備治療急性肝損傷的藥物。就鐵螯合劑而言，過去幾十年來的研究一直認為鐵在其中只是參與到了細胞凋亡或者壞死的病理生理過程中。隨著細胞生物學(xué)技術(shù)手段的發(fā)展，越來越多的新型細胞死亡形式被逐漸發(fā)現(xiàn)，其中就包括了鐵死亡。鐵死亡(Ferroptosis)是一類鐵依賴的細胞死亡途徑，不同于凋亡、壞死、自噬等其他死亡途徑。鐵死亡表現(xiàn)為細胞脂質(zhì)過氧化水平增加，可特異性被鐵離子螯合劑抑制。Fer-1是目前公認的鐵死亡抑制劑，作為含有N-環(huán)己基的化合物，F(xiàn)er-1與細胞膜磷脂雙分子層有較高親和性，能有效清除細胞膜脂質(zhì)過氧化，但其不改變鐵的含量，從而能夠規(guī)避鐵螯合劑導(dǎo)致的許多臨床副作用。至今尚無鐵死亡及其抑制劑在急性肝損傷方面作用的報道。

發(fā)明內(nèi)容

針對上述問題和現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供鐵死亡抑制劑在制備治療急性肝損傷藥物中的應(yīng)用。

本發(fā)明采用以下技術(shù)方案：鐵死亡抑制劑在制備治療急性肝損傷藥物中的應(yīng)用。

作為本發(fā)明的一種優(yōu)選技術(shù)方案：所述鐵死亡抑制劑為Ferrostatin-1，簡稱Fer-1。

作為本發(fā)明的一種優(yōu)選技術(shù)方案：所述應(yīng)用為降低硫代硫酸鈉TAA誘導(dǎo)的急性肝損傷后血清中的谷丙轉(zhuǎn)氨酶ALT和/或谷草轉(zhuǎn)氨酶AST。

作為本發(fā)明的一種優(yōu)選技術(shù)方案：所述應(yīng)用為抑制急性肝損傷時肝臟組織中丙二醛MDA水平。

作為本發(fā)明的一種優(yōu)選技術(shù)方案：所述應(yīng)用為急性肝損傷時升高肝組織中的還原性谷胱甘肽GSH和/或谷胱甘肽過氧化物酶GSH-PX的含量。

作為本發(fā)明的一種優(yōu)選技術(shù)方案：所述應(yīng)用為升高TAA誘導(dǎo)的急性肝損傷模型中的鐵死亡標(biāo)記基因谷氨酸/胱氨酸逆向轉(zhuǎn)運體xCT和/或Gpx4谷胱甘肽過氧化物酶4的表達。