[發(fā)明專利]β1,4-半乳糖基轉移酶抑制劑在制備治療癌癥的藥物中的應用

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202010156468.5
• 申請日: 2020-03-09
• 公開（公告）號: CN111437283A
• 公開（公告）日: 2020-07-24
• 發(fā)明（設計）人: 高印;孫銘
• 申請（專利權）人: 吉林大學
• 主分類號: A61K31/704
• 分類號: A61K31/704;A61K47/69;A61P35/00
• 代理公司: 北京方圓嘉禾知識產(chǎn)權代理有限公司 11385
• 代理人: 朱玲艷

本發(fā)明提供了β1,4?半乳糖基轉移酶抑制劑在制備治療癌癥的藥物中的應用，屬于腫瘤治療技術領域。β1,4?半乳糖基轉移酶抑制劑在制備治療癌癥的藥物中的應用，所述β1,4?半乳糖基轉移酶抑制劑為2?萘基?2?丁酰氨基?2?脫氧?1?硫代?β?D?吡喃葡萄糖苷(以下簡稱612)。本發(fā)明揭示特異性β4GalT抑制劑612對HCC細胞系HepG2的選擇性生長抑制作用，導致其細胞周期停滯在S期并誘導細胞凋亡。這表明612是一種專門針對β4GalT過度表達的癌癥類型有效的抗癌藥物。此外，CD?612納米顆粒強烈增強612在培養(yǎng)的癌細胞中的細胞毒性作用。

技術領域

本發(fā)明屬于腫瘤治療技術領域，尤其涉及β1,4-半乳糖基轉移酶抑制劑在 制備治療癌癥的藥物中的應用。

背景技術

癌癥是一種危及生命的疾病。因此，發(fā)現(xiàn)具有選擇性細胞毒性，新作用 機制和較少副作用的新型抗癌藥物仍是被迫切需要的。由于已知癌細胞會表 現(xiàn)出異常的糖基化，因此許多研究集中于糖基化在癌癥進展中的作用，例如 其對增殖，侵襲，血管生成和轉移的影響(PMID：27975160，PMID： 27007155)。糖基轉移酶(GTs)是一類將單糖從核苷酸糖供體轉移到受體 的酶，它們負責復合寡糖，多糖和糖綴合物的生物合成，這些在細胞生長和 細胞粘附中起著關鍵性作用(PMID：29462882，PMID：26497328)。異常 糖基化在細胞侵襲和轉移中起重要作用(PMID：27975160，PMID：27007155， PMID：26497328)，并且已經(jīng)鑒定出幾種GTs在癌癥中異常表達，導致糖 基化的修飾異常并且與癌癥轉移相關。因此，這些GTs被發(fā)現(xiàn)是癌癥治療的 潛在目標(PMID：30858582，10.1039/C4MD00086B，PMID：9816064)。

β1,4-半乳糖基轉移酶(β4GalT)參與N-乙酰乳糖胺的合成，并且發(fā)現(xiàn) 其在許多癌癥中表達水平上調(diào)，這與癌癥轉移相關(PMID：2121334，PMID： 2527370，PMID：29793447)，此外還會導致癌細胞中的多藥抗性(PMID： 27516205，PMID：23744354，PMID：23024026)。通過巖藻糖基化(PMID： 28430973)和唾液酸化(PMID：29912148)進一步糖基化修飾N-乙酰基乳 糖胺單元，最終產(chǎn)生唾液酸化路易斯結構，例如SLex和SLea，這也與癌癥 轉移和癌癥患者存活率相關(PMID：24043722，PMID：31054033，PMID： 24425323)。最近的研究報道，二糖類似物作為β4GalT1的特異性抑制劑， 其對選擇素介導的腫瘤轉移具有抑制作用(PMID：19106107)。此外，抑 制β4GalT的8-羥基喹啉糖綴合物在宮頸癌、乳腺癌、腦癌、胰腺癌和結腸 癌細胞系中表現(xiàn)出抗癌特性(PMID：30530074)。更多研究還表明，通過 SLex前體抑制細胞表面上SLex的表達也阻斷了選擇蛋白介導的細胞粘附并 降低了癌細胞的轉移潛力(PMID：9325281，PMID：12782582)。此外， 誘導細胞凋亡和減少癌細胞增殖的N-和O-糖基化抑制劑(PMID：31028384 PMID：19122213，PMID：30417028)已成為一種有前景的抗癌化療藥物家 族(PMID：29909237，10.4172/2161-0444.1000e106)。

現(xiàn)有技術中，β4GalT特異性抑制劑有2-萘基-2-丁酰氨基-2-脫氧-1-硫代 -β-D-吡喃葡萄糖苷(以下簡稱612)(PMID：20976621)，但是關于2-萘 基-2-丁酰氨基-2-脫氧-1-硫代-β-D-吡喃葡萄糖苷關于在癌癥中的應用未見報 道。

發(fā)明內(nèi)容

有鑒于此，本發(fā)明的目的在于提供β1,4-半乳糖基轉移酶抑制劑在制備治 療癌癥的藥物中的應用，所述β1,4-半乳糖基轉移酶抑制劑為2-萘基-2-丁酰 氨基-2-脫氧-1-硫代-β-D-吡喃葡萄糖苷能夠治療癌癥。

為了實現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明提供了以下技術方案：